來源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯
頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》日前在線發(fā)表了一篇來自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究論文，科學(xué)家們指出，影響大腦老化、認知衰退的一個關(guān)鍵因素是巨噬細胞——與炎癥有關(guān)的一種免疫細胞。在用藥物幫助巨噬細胞補充能量后，科學(xué)家們成功地提升了老年小鼠的記憶力等認知功能。
衰老影響著全身，造成身體虛弱、記憶力下降、神經(jīng)變性、動脈粥樣硬化等，這些全身性的癥狀被認為與長期低度炎癥有關(guān)。如果全身炎癥好比森林里蔓延的野火，“放火”的是誰？
對于這個重要的問題，此次研究中，神經(jīng)科學(xué)家Katrin Andreasson教授與同事給出了他們的答案。
該研究的通訊作者Katrin Andreasson教授（拍攝：Steve Fisch）
研究小組發(fā)現(xiàn)，與35歲以下的年輕人相比，65歲以上的老年人，其巨噬細胞合成了更多的促炎性激素前列腺素E2（PGE2）。這一結(jié)果同樣在實驗動物中反映了出來：比較不同年齡的小鼠，無論是在大腦還是身體其他部位，老年小鼠的巨噬細胞產(chǎn)生了更大量的PGE2。
PGE2在體內(nèi)執(zhí)行很多不同的功能，具體取決于這種激素被什么類型的細胞接收，以及與細胞表面哪種受體相結(jié)合。研究人員進一步分析發(fā)現(xiàn)，在老年人和老年小鼠的巨噬細胞表面，有著大量EP2受體，遠遠超過年輕同類的巨噬細胞。
隨著PGE2結(jié)合受體EP2，這些巨噬細胞的能量代謝發(fā)現(xiàn)了變化：氧化磷酸化和糖酵解受到抑制，無法有效地利用葡萄糖來產(chǎn)生足夠的能量。而長期處于能量不足的狀態(tài)，讓巨噬細胞既無法發(fā)揮應(yīng)有的有益功能（例如監(jiān)視病原體入侵，清掃死細胞碎片等），還會陷入發(fā)炎狀態(tài)。
“這是一個正向反饋，也可以理解為雙重打擊?！盇ndreasson教授解釋說。
電鏡圖片顯示，老年小鼠的巨噬細胞中，負責能量生產(chǎn)的線粒體（箭頭所示）在數(shù)量和密度上都與年輕小鼠不同，并且這種異常與細胞的EP2受體有關(guān)
巨噬細胞的這些變化是不是造成老年認知衰退的重要原因呢？為了驗證其中的關(guān)系，研究小組使用了兩種實驗性藥物來干擾PGE2與EP2結(jié)合，起到抑制信號通路的作用。在培養(yǎng)的人類巨噬細胞中，這些藥物可以讓老化的巨噬細胞重返年輕，像年輕細胞一樣重新代謝葡萄糖，逆轉(zhuǎn)炎性狀態(tài)。
而在給老年小鼠使用了這些藥物后，小鼠全身和大腦的炎癥也隨之減輕。更驚人的是，原本因年齡增長而衰退的記憶力得到了恢復(fù)。在空間記憶測試中，老年小鼠的表現(xiàn)與年輕小鼠不相上下。大腦的海馬區(qū)——對于學(xué)習和記憶非常重要的一個腦區(qū)，功能和可塑性都顯示出改善。
本研究示意圖：抑制老化巨噬細胞的PGE2-EP2信號通路，改善能量代謝，減少炎癥并恢復(fù)了小鼠的認知能力
值得一提的是，在科學(xué)家們使用的化合物中，有一種藥物分子并不能穿透血腦屏障，換句話說，并不能直接重置腦中的巨噬細胞（在大腦中被稱為小膠質(zhì)細胞）。然而，即便只是抑制外周的免疫信號，也會影響大腦，足以改善老年小鼠的認知。
在論文最后，研究人員總結(jié)說，這些發(fā)現(xiàn)不僅揭示出了年齡增長引起大腦功能衰退的一些關(guān)鍵變化，也表明，認知衰退的癥狀或許不是永久性的，而是可以逆轉(zhuǎn)的。
當然，目前研究人員找到的方法還只是在老年小鼠和培養(yǎng)的人類細胞中起效，是不是同樣適用于人類，還需要后續(xù)的研究。此外，研究人員也提醒，目前用到的藥物還在實驗階段，需要藥物化學(xué)家的進一步改造，以避免對人類有潛在的毒性。然而，通過藥物讓衰老的大腦恢復(fù)年輕狀態(tài)，這樣的未來或許已經(jīng)不太遠？
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