來源：小柯生命
作者：沈春蕾
智慧，讓人類從靈長類中脫穎而出，但這種迷人的能力源于哪里？
現(xiàn)在，科學家或許找到了揭開謎團的線索。而且，鑰匙就藏在小小的獼猴身上。
中國科學院昆明動物研究所、北京大學生命科學院、中國科學院數(shù)學與系統(tǒng)科學研究院的研究人員通過3年多的合作，構(gòu)建了靈長類迄今最高分辨率的大腦三維基因組圖譜，揭示了基因組參與人類大腦發(fā)育的進化機制。
相關(guān)研究成果1月28日在線發(fā)表于《細胞》。
圖中正在冥想的猴子表征靈長類大腦和智力的進化。課題組供圖
多學科撬動“10微米”
物種間的基因存在數(shù)以百萬計的序列差異，而其中只有少數(shù)的關(guān)鍵差異才具有重要的功能效應，如何建立關(guān)鍵序列差異與腦發(fā)育調(diào)控改變間的因果聯(lián)系，并解析其中的分子調(diào)控機制是頗具挑戰(zhàn)的課題。
靈長類動物作為生物學和醫(yī)學研究模型已有近百年的歷史。
中國科學院昆明動物研究所研究員宿兵提到，獼猴與人類具有較近的親緣關(guān)系，在人類大腦的起源、發(fā)育機制和腦疾病的研究中，獼猴是最理想的動物模型。
“包括獼猴、人類在內(nèi)的哺乳動物基因組通常長約2米，卻折疊在僅有10微米的細胞核中?！?/p>
宿兵向《中國科學報》介紹，“基因組在細胞核的三維空間中是有序折疊的，這樣的有序折疊對發(fā)育過程中細胞的增殖和有序分化是至關(guān)重要的?！?/p>
全基因組染色質(zhì)空間構(gòu)象捕獲等最新高通量組學技術(shù)的開發(fā)，為精細解析大腦發(fā)育過程中基因組的三維組織方式和分子調(diào)控機制提供了有力的工具。
如何將多組學的數(shù)據(jù)進行整合分析，發(fā)現(xiàn)人類特異的調(diào)控元件和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)？
宿兵說：“我們通過進化遺傳學、生物信息學和數(shù)學學科的交叉合作，開展跨物種腦發(fā)育三維基因組的研究，解決了這一難題。”
在研究過程中，宿兵團隊主要承擔胎猴多組學數(shù)據(jù)的采集以及功能驗證實驗，北京大學生命科學院研究員李程團隊主要承擔多組學數(shù)據(jù)的分析工作，中國科學院數(shù)學與系統(tǒng)科學研究院研究員張世華團隊主要承擔基因組結(jié)構(gòu)變異部分的數(shù)據(jù)分析。
首次證實SP神經(jīng)元作用
最終，三支團隊攜手構(gòu)建了中國獼猴胎腦神經(jīng)發(fā)育高峰期的高分辨三維基因組圖譜。
“這是目前包括人類在內(nèi)的靈長類大腦分辨率最高的三維基因組圖譜，達到了1.5kb的分辨率，可以高精度地解析腦發(fā)育中基因組的空間組織方式?！?/p>
獼猴胎腦發(fā)育的染色質(zhì)精細空間長什么樣，基因組在大腦發(fā)育中發(fā)揮重要作用的調(diào)控元件有哪些？人們能從圖譜上看出端倪。
綜合獼猴胎腦的多組學圖譜數(shù)據(jù)，研究人員首次鑒定了包括染色質(zhì)區(qū)室、染色質(zhì)拓撲結(jié)構(gòu)域以及染色質(zhì)環(huán)等不同尺度的染色質(zhì)構(gòu)象。
整合已發(fā)表的公共數(shù)據(jù)，研究人員進行了跨物種（人類、獼猴和小鼠）三維基因組的比較，發(fā)現(xiàn)數(shù)量眾多的人類特異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的基因組位點，包括499個人類特異染色質(zhì)拓撲結(jié)構(gòu)域和1266個人類特異的染色質(zhì)環(huán)。
宿兵說：“這些人類特異的染色質(zhì)環(huán)內(nèi)部的調(diào)控模式，提示大腦發(fā)育在人類祖先中進化出了更精細的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)?！?p#分頁標題#e#
此外，通過整合分析人腦發(fā)育的單細胞表達譜數(shù)據(jù)，研究人員發(fā)現(xiàn)這些人類特異的染色質(zhì)環(huán)調(diào)控的基因在胎腦的SP層顯著表達，由此推測人類特異的染色質(zhì)環(huán)對SP層的人類特異發(fā)育模式可能發(fā)揮重要作用。
胎腦SP層是腦發(fā)育早期神經(jīng)環(huán)路及神經(jīng)可塑性形成的重要腦層，在人類進化過程中SP層出現(xiàn)了顯著的擴張，其厚度可以達到皮層厚度的4倍左右。
但由于在胎兒出生以后，該腦層逐漸消失，人們對其形成機制和功能了解較少。
宿兵解釋道，我們的研究是自1974年SP神經(jīng)元被發(fā)現(xiàn)以來，首次從遺傳學層面證實SP神經(jīng)元基因表達調(diào)控的變化對人類大腦發(fā)育的重要作用。
由點到面解析幼態(tài)持續(xù)
早在2004年，宿兵團隊通過對人類大腦發(fā)育關(guān)鍵基因MCPH1的分子進化研究，首次發(fā)現(xiàn)該基因的蛋白序列在人類起源中發(fā)生了多個位點的人類特有變異。
隨后，團隊對轉(zhuǎn)基因猴的認知能力進行了檢測，發(fā)現(xiàn)與野生型對照猴相比轉(zhuǎn)基因猴的工作記憶能力明顯提高，說明大腦發(fā)育的延緩對轉(zhuǎn)基因猴的智力提升可能是有益的，類似于人類大腦發(fā)育的幼態(tài)持續(xù)現(xiàn)象。
宿兵告訴《中國科學報》：“幼態(tài)持續(xù)是人類進化中發(fā)生的獨特現(xiàn)象，在大腦的發(fā)育中體現(xiàn)最為明顯，為大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的可塑性提供了更長的時間窗口，是人類智力形成的關(guān)鍵因素?！?/p>
“現(xiàn)在是前期研究的擴展，即在三維基因組水平揭示人類大腦發(fā)育的特異調(diào)控元件?！彼薇硎荆叭绻f前期的研究是一個點，那么現(xiàn)在的研究則是一個面，有助于更全面解析人類幼態(tài)持續(xù)在腦發(fā)育中的調(diào)控元件和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。”
未來，宿兵團隊將繼續(xù)探索人類起源與進化的遺傳機制，進一步解析SP層對人類大腦發(fā)育的作用。
“大腦的進化發(fā)育研究也是解析人類大腦起源遺傳機制的重要視角。”
宿兵希望團隊可以研究更多的大腦發(fā)育關(guān)鍵節(jié)點以及在進化上跨度更大的物種（原始脊椎動物等），以了解動物在進化過程中如何從小而簡單的大腦逐步變成大且復雜的大腦。