近百年來(lái)，醫(yī)學(xué)界一直認(rèn)為癌細(xì)胞會(huì)大量掠奪葡萄糖進(jìn)行高速代謝，這也是癌癥代謝領(lǐng)域一直以來(lái)的經(jīng)典理論。然而最近一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)范德堡大學(xué)（Vanderbilt University）的研究顛覆了這個(gè)理論。他們發(fā)現(xiàn)，高速消耗葡萄糖的罪魁禍?zhǔn)撞⒎前┘?xì)胞本身，而是腫瘤組織中的非癌細(xì)胞——主要是被稱(chēng)為巨噬細(xì)胞（macrophages）的免疫細(xì)胞。
該研究小組 4 月 7 日發(fā)表在《自然》（Nature）上的論文顯示，腫瘤微環(huán)境中不同類(lèi)型的細(xì)胞會(huì)根據(jù)各自的代謝程序消耗不同的營(yíng)養(yǎng)來(lái)源，這一發(fā)現(xiàn)可用于開(kāi)發(fā)新的癌癥療法和成像策略。
論文通訊作者之一、范德堡大學(xué)免疫生物學(xué)中心（Vanderbilt Center for Immunobiology）主任 Jeffrey Rathmell 博士介紹說(shuō)：“癌癥代謝領(lǐng)域在過(guò)去 20 年飛速發(fā)展，這一切的基礎(chǔ)是諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主、德國(guó)生理學(xué)家?jiàn)W托·瓦博格（Otto Warburg）在 1922 年發(fā)表的一項(xiàng)觀察性研究，即癌細(xì)胞會(huì)高速消耗葡萄糖?！?/span>
傳統(tǒng)癌癥代謝理論認(rèn)為，正常分化的細(xì)胞主要依靠線粒體的氧化磷酸化（oxidative phosphorylation）為細(xì)胞供能，而大多數(shù)癌細(xì)胞則依賴(lài)于有氧糖酵解（aerobic glycolysis）。上世紀(jì) 20 年代，瓦博格和他的研究小組觀察到，與周?chē)M織相比，癌細(xì)胞會(huì)消耗大量葡萄糖，并且即使在氧含量足以支持線粒體通過(guò)氧化磷酸化供能的情況下，癌細(xì)胞也傾向于將葡萄糖酵解成乳酸，以獲取能量。瓦博格還做出了進(jìn)一步推測(cè)，認(rèn)為線粒體功能異?？赡苁前┘?xì)胞糖酵解率更高的原因，也是癌癥發(fā)展的主要誘因之一。這一發(fā)現(xiàn)為癌癥代謝領(lǐng)域奠定了基礎(chǔ)，也由此被命名為“瓦博格效應(yīng)”（Warburg effect）。然而，隨后的大量研究表明，大多數(shù)癌細(xì)胞的線粒體功能并未受損，這表明癌細(xì)胞的有氧糖酵解可能存在其他解釋。
對(duì)此，Jeffrey Rathmell 指出：“現(xiàn)如今，我們知道腫瘤組織中包含許多類(lèi)型的細(xì)胞，且令人驚訝的是，非癌細(xì)胞實(shí)際上才是腫瘤中主要的葡萄糖消耗者?！?/span>
瓦博格效應(yīng)也是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)利用正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography，PET）對(duì)腫瘤組織成像的基礎(chǔ)。這種方法使用葡萄糖的放射性示蹤劑（FDG），根據(jù)癌細(xì)胞的葡萄糖代謝情況來(lái)“點(diǎn)亮”癌細(xì)胞，幫助醫(yī)生精準(zhǔn)定位。然而，F(xiàn)DG-PET 并不總能讓臨床醫(yī)生獲得他們想要的結(jié)果。
論文的另一位通訊作者、范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)系主任 W。 Kimryn Rathmell 表示：“這么多年來(lái)我一直對(duì) PET 掃描結(jié)果是否準(zhǔn)確抱有疑問(wèn)。因?yàn)楦鶕?jù)我對(duì)生物學(xué)的了解，我所研究的腎癌應(yīng)該在 PET 成像中顯示高亮，但實(shí)際情況并非如此。到底是哪些細(xì)胞正在消耗葡萄糖，這個(gè)問(wèn)題 Jeffrey 和我討論過(guò)許多次：是癌細(xì)胞，還是免疫細(xì)胞？它們是如何融合在一起的？你能想象得到我們討論得有多熱烈?！?/span>
他們的兩名博士研究生 Bradley Reinfeld 和 Matthew Madden 接受了挑戰(zhàn)，并且得到了一些問(wèn)題的答案。從概念上講，他們用了個(gè)簡(jiǎn)單的辦法：對(duì)患有腫瘤的小鼠使用 PET 示蹤劑，然后將腫瘤組織分離出來(lái)，使用細(xì)胞表面標(biāo)記蛋白（cell surface marker proteins）和流式細(xì)胞儀（flow cytometry）將其按照細(xì)胞類(lèi)型分類(lèi)，接著測(cè)量細(xì)胞中的放射性。
研究小組使用了兩種不同的 PET 示蹤劑，一種用于追蹤葡萄糖，一種用于追蹤另一種細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)谷氨酰胺（glutamine）。他們還使用了包括結(jié)直腸癌、腎癌和乳腺癌在內(nèi)的六種不同腫瘤模型。在每種情況下，他們發(fā)現(xiàn)髓系免疫細(xì)胞（主要是巨噬細(xì)胞）所攝取的葡萄糖最多，其次是 T 細(xì)胞和癌細(xì)胞。相較之下，消耗谷氨酰胺最多的則是癌細(xì)胞。
Madden 對(duì)此表示：“我們認(rèn)為這是一種廣泛存在于各種癌癥類(lèi)型中的普遍現(xiàn)象?！?/span>
進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致葡萄糖和谷氨酰胺攝取存在差異的并非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)不足，而是特定的細(xì)胞信號(hào)通路。這與腫瘤微環(huán)境中癌細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間存在代謝競(jìng)爭(zhēng)的主流觀點(diǎn)形成了鮮明對(duì)比。Madden 指出：“人們一直認(rèn)為是癌細(xì)胞消耗了所有的葡萄糖，因此導(dǎo)致免疫細(xì)胞無(wú)法獲得足夠的葡萄糖，從而無(wú)法發(fā)揮作用。我們的數(shù)據(jù)表明，營(yíng)養(yǎng)供給并沒(méi)有受限。相反，細(xì)胞按程序消耗某些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，且存在營(yíng)養(yǎng)分配機(jī)制：癌細(xì)胞吸收谷氨酰胺和脂肪酸；免疫細(xì)胞吸收葡萄糖?！?/span>
Reinfeld 說(shuō)，了解到腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞使用不同的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)后，“可能會(huì)推動(dòng)靶向特定類(lèi)型細(xì)胞的新型癌癥療法誕生，對(duì)腫瘤組織進(jìn)行更精準(zhǔn)的成像也可能實(shí)現(xiàn)?！?Kimryn Rathmell 補(bǔ)充道：“我們現(xiàn)在有了更先進(jìn)的 PET 放射性示蹤劑，是時(shí)候考慮在病人身上測(cè)試氟化谷氨酰胺或其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)探針了?！?/span>
這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于解釋 FDG-PET 的成像結(jié)果也很重要，Kimryn 表示：“我們一直在使用 FDG-PET 掃描技術(shù)，因此我們需要對(duì)從中獲得的信息有足夠準(zhǔn)確的認(rèn)識(shí)。我們用它來(lái)判斷腫瘤反應(yīng)，但它也可能顯示的是炎癥反應(yīng)而不是腫瘤反應(yīng)?！?p#分頁(yè)標(biāo)題#e#
Jeffrey Rathmel 指出，Reinfeld 和 Madden 參與了這個(gè)合作項(xiàng)目的每個(gè)實(shí)驗(yàn)，他們還聯(lián)系了在“醫(yī)學(xué)科學(xué)家培訓(xùn)項(xiàng)目”（Medical Scientist Training Program）中的其他同學(xué)，為研究尋找更多的腫瘤模型。他評(píng)價(jià)道：“這是一次充滿活力和樂(lè)趣的合作?！?/span>