原文作者：Paul Tullis
一些監(jiān)管機構將需努力應對怎樣安全使用強力致幻劑治療抑郁癥和創(chuàng)傷后應激障礙的問題。
2015年，在倫敦一個陽光明媚的日子里，Kirk Rutter坐地鐵去了漢默史密斯醫(yī)院，希望能最終治好自己的抑郁癥。
過去幾年里，Rutter的抑郁癥時好時壞。但自從2011年母親去世，同年又經(jīng)歷了分手和車禍，Rutter的病情就越來越嚴重了。他感覺自己的大腦進入了他所說的“自動回路”，像咒語一樣重復著相同的消極想法——“‘我做什么都不會有好結果?！耶敃r如此確信?！彼貞浾f。
插圖作者：Gizem Vural
拜訪漢默史密斯只是一次預檢。他次日還會回來參加一項研究，其中，他會在倫敦帝國理工學院的心理學家、神經(jīng)科學家Robin Carhart-Harris的指導下，服用一種強效致幻劑。多年的談話療法和各種抗焦慮藥物都未能改善Rutter的病情，因此他符合條件，可以參加這項臨床試驗。
“每個人都非常好，非?？蓯?，尤其是Robin”，Rutter回憶道。Carhart-Harris把他帶到一個裝有磁共振成像機（MRI）的房間，這樣研究人員就可以知道他平時大腦活動的基礎水平是什么樣。然后他告訴了Rutter攝入藥物后人會待在哪兒。Carhart-Harris叫他躺下，為他播放了一些會伴隨著整個實驗過程的的音樂。他還解釋了必要情況下已經(jīng)準備好了一種可以中和致幻劑效果的藥物。然后，兩人一起練習了一種情緒著陸技術，萬一Rutter感覺不堪重負，這種技術能幫助他冷靜下來。Rutter突然毫無預兆地哭了出來。
“我想我知道這將會如釋重負——我當時實在舉步維艱?！盧utter說。
次日Rutter再來時，一名研究人員遞給他兩粒含有合成裸蓋菇素的藥片，這是在裸蓋菇（magic mushroom）中發(fā)現(xiàn)的一種精神活性成分。Rutter躺在床上，戴上耳機和眼罩。很快他眼前出現(xiàn)了梵文，又看到了金碧輝煌的結構。隨后他的心靈開始應對他的悲傷。
過去幾年里，人們啟動了一系列臨床試驗，使用非法致幻劑如裸蓋菇素、LSD（麥角酰二乙氨）和MDMA（3，4-亞基二氧甲基苯丙胺，也稱為Molly或搖頭丸）來治療心身疾病，帝國理工學院的這項研究是其中之一。這類研究一般由一名精神病醫(yī)生或心理治療師密切指導。致幻劑治療精神疾病的想法已經(jīng)存在了幾十年——在某些文化中甚至存在了幾個世紀——但隨著投資者和科學家重新關注這種方法，其勢頭在過去幾年里快速進展（見“致幻藥物發(fā)展”）。
圖源： Dimensions
這些藥物曾被認為是反主流文化的危險玩物，現(xiàn)在正在為主流所接受。美國有幾個州和城市正在將用于治療或消遣性目的的裸蓋菇素合法化或非刑事化。除此之外，受人尊敬的機構，包括帝國理工大學、約翰霍普金斯大學、加州大學伯克利分校和紐約市西奈山伊坎醫(yī)學院等，也開設了專門研究致幻劑的中心。一些小型研究表明，這種藥物可以做到安全使用，而且可能對患有難治性抑郁癥及其他心理問題（如創(chuàng)傷后應激障礙，PTSD）的人有益。一項涉及MDMA的臨床試驗最近已經(jīng)結束，預計結果將很快發(fā)表。監(jiān)管機構屆時將考慮是否允許通過處方提供這種治療。
致幻劑輔助心理治療，或可為精神障礙折磨下憔悴的患者提供必需的治療，包括創(chuàng)傷后應激障礙（PTSD）、重度抑郁癥、酒精依賴疾患、神經(jīng)性厭食癥等，這些疾病每年在美國造成數(shù)千人死亡，在全球造成數(shù)十億美元的生產(chǎn)力損失。
但這些對監(jiān)管機構來說是個新領域。加州大學洛杉磯分校的精神病學家Walter Dunn說：“就對精神障礙的正式評估干預來說，這個領域尚未得到探討?！盌unn有時會就精神藥物向美國食品和藥物管理局（FDA）提供建議。大多數(shù)治療抑郁和焦慮的藥物都可以在社區(qū)藥房買到。相比之下，這些新方法需要在訓練有素的心理治療師密切照顧下，在治療環(huán)境中使用強力物質(zhì)，監(jiān)管者和治療提供者將需要努力解決如何安全執(zhí)行的問題。
就職于麥克萊恩醫(yī)院的哈佛醫(yī)學院精神生物學家Bertha Madras說：“當下報道的這些關于抑郁癥的臨床試驗都是在高度限定和控制條件下進行的?！边@會讓解釋結果變得很難。一種療法在試驗中可能顯示出對患者有好處，但或許是因為實驗過程經(jīng)過精心協(xié)調(diào)，并且參與的每個人都受過良好的訓練。同時，如何設置這類實驗的安慰劑對照組構成了另一個挑戰(zhàn)，因為這些藥物效果過強。
況且風險確實存在。在極其罕見的情況下，致幻劑（如迷幻藥和LSD）可以引起持續(xù)的精神病反應，在有精神病家族史的人身上更多見。那么，患有例如精神分裂癥的人就會被排除在涉及致幻劑的試驗之外。而且MDMA是一種安非他明衍生物，所以有導致藥物濫用的風險。
但許多研究人員對這類實驗的前景感到激動。一些試驗展示出了明顯的結果：例如，2020年11月發(fā)表的一項研究中，71%服用迷幻藥治療重性抑郁的人，在四周后癥狀減少了50%以上，一半的參與者達到緩解。治療后一些小規(guī)模后續(xù)研究則顯示了持續(xù)獲益。
“有時候你看了某個療法的數(shù)據(jù)會想，‘它多少起了點效’，”神經(jīng)學家Jennifer Mitchell說。她就職于加利福尼亞大學舊金山分校威爾神經(jīng)科學研究所，參與了最近完成的MDMA試驗?！叭缓竽憧吹組DMA的相關試驗，你就會想，‘別管那個了?！Ч辉谝粋€級別上?！?Rutter在致幻劑實驗中的體驗讓他深受觸動，他已經(jīng)為贊助這一化合物試驗的一家公司提供咨詢。
狂歡新世界
目前對致幻劑治療潛力的興趣浪潮算是舊事復興。在20世紀的五六十年代，科學家們發(fā)表了1000多篇關于使用致幻劑作為精神疾病療法的文章；總共在大約4萬人身上測試了這些藥物。然后隨著這些藥物的消遣用途蔓延開，法律禁止了其使用，F(xiàn)DA也對其研究用途限制了供給。直到最近，像Carhart-Harris這樣的神經(jīng)科學家和精神藥理學家才有了技術，可以開始解讀這些藥物在大腦中的作用。這讓他們對這些化合物如何幫助治療精神疾病有了一些了解。
研究人員在20世紀90年代末開始探索致幻劑，在志愿者使用這些藥物前后，或與抑制其某些效應的拮抗劑一起使用，并采用正電子發(fā)射斷層掃描（PET）等神經(jīng)影像技術進行觀察。這些研究顯示，大腦對致幻劑（如裸蓋菇素和LSD）、死藤水的活性成分N，N-二甲基色胺（DMT），以及仙人球毒堿（mescaline，從佩奧特仙人掌中提取的致幻化合物）的反應有相似之處。它們都作用于5-羥色胺（serotonin）的受體，這是一種影響情緒的神經(jīng)遞質(zhì)。
5-羥色胺也是SSRI （選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑）這類重要精神病藥物的作用目標。現(xiàn)在人們認為，這些抗抑郁藥的作用與一開始的假設不同——并非通過使大腦充滿神經(jīng)遞質(zhì)的方式起效，而是刺激了神經(jīng)可塑性，即大腦形成新神經(jīng)元連接的能力。有一些證據(jù)表明，致幻劑（如裸蓋菇素）能在動物實驗中增強神經(jīng)可塑性，此外有限證據(jù)表明同樣情形亦可能發(fā)生在人類大腦中。臨床研究也表明，這類藥物的生物效應配合人類指導下效果最好。
裸蓋菇素療程設置（如模型圖示）須謹慎重復以應用于臨床試驗。來源：COMPASS Pathways
蘇黎世精神病大學醫(yī)院的精神病學家和神經(jīng)化學家Franz Vollenweider說，這些藥物 “激活了一種治療性的、像夢一樣的狀態(tài)，強化了感官知覺，記憶像小小電影一樣蹦出來”，他是致幻藥物研究的當代先驅(qū)之一。他認為這種接受性的心理狀態(tài)提供了一個機會，可以幫助人們擺脫思維的刻板模式，例如Rutter在抑郁狀態(tài)下的自動回路。
倫敦帝國學院的精神藥理學家David Nutt說：“人們被困在像抑郁癥這樣的疾病中，因為他們形成了這種高效但錯誤的思維系統(tǒng)?！彼莻惗氐蹏鴮W院的精神藥理學家，并且直言不諱地支持政府應對非法藥物的政策進行循證改革。精神病學對這種思維有一個術語：“反芻”。致幻劑療法背后的思路是，藥物帶來的接受性心理狀態(tài)，打開了思考過去和未來的新想法之門，隨后治療師可以對其進行強化。Carhart-Harris曾與Nutt一起受訓，他說：“越來越多證據(jù)表明，這很大程度上是藥物誘導的超塑性和治療支持的協(xié)同作用?！?/p>
Rutter說，他與Carhart-Harris的治療經(jīng)歷專注而靈活。當Rutter在藥物生效后第一次摘下眼罩，這位治療師看上去“支離破碎”，好像額頭中央有另一只眼睛?！拔夷芟胂?，現(xiàn)在你看起來的我很奇怪，”Carhart-Harris說。Rutter突然大笑起來，Carhart-Harris也和他一起笑起來。當笑聲停止后，兩人開始交談。Rutter想討論他的怨憤，這導致了對“relent（怨恨）”一詞及其詞源的思考。Carhart-Harris在他的筆記本電腦上為Rutter查找這個詞。Rutter說：“那真的是個美好的時刻?！彼髞砘厝プ龅诙沃委?，使用了更大劑量的藥物，接下來是第二次核磁共振成像和 “整合”療程，在其中討論這些體驗。
治療“讓我換種方式看待悲傷”，Rutter說，“讓我意識到悲傷其實無濟于事，而且放手也并不是一種背叛?！?/p>
臨床困境
然而，有效地測試這些藥物，并將臨床研究轉(zhuǎn)化為實際療法，將會十分困難。兩項最受關注的研究正試圖努力解決這些問題。一個是最近完成的MDMA臨床實驗，該試驗在嚴重創(chuàng)傷后應激障礙患者中測試該方法。這是一項三期臨床試驗，通常是藥物監(jiān)管機構決定是否批準一種治療方法之前的最后階段。這項實驗涉及世界各地15個地點的90名參與者。致幻劑研究多學科協(xié)會（MAPS）是加利福尼亞州圣何塞的一個非營利組織，它贊助了這項研究，但迄今尚未公布結果。（譯注：至本推送發(fā)布時結果已發(fā)表。https：//www.nature.com/articles/s41591-021-01336-3）
同時，位于倫敦的精神保健公司COMPASS Pathways正在進行一項IIb期試驗，測試不同劑量致幻劑對難治性抑郁癥的治療。
結果評估不太容易。一個顧慮是圍繞著控制。大多數(shù)人得到安慰劑的人都會知道，他們得到的不是強有力的致幻劑。一些評估致幻藥物的研究試圖通過給對照組的人服用含有煙酸的藥片來解決這個問題，煙酸會引起一種軀體感受，通常是皮膚的潮紅反應。Mitchell說在她的MDMA研究中，一些被給予藥物的參與者認為自己得到的是安慰劑，而一些得到安慰劑的人則認為自己得到的是藥物。
研究的設計者還得解決一個問題，即試驗的非藥物方面對結果有多重要，包括個人進入體驗的心態(tài)，以及體驗發(fā)生的環(huán)境。
在荷蘭烏特勒支大學醫(yī)學中心為COMPASS研究設立的治療室里，氣氛很像酒店SPA間。在一張雙人床的腳下，折疊著一條墨西哥風格的毯子。豆袋椅旁邊的角落里種植著一盆棕櫚樹。一面墻上貼著凡·高的《杏花》海報。這項研究所有24個治療處都是類似的裝飾風格。
合成裸蓋菇素，這是裸蓋菇中發(fā)現(xiàn)的精神活性成分。來源：Paul Taggart/Bloomberg/Getty
接下來是對治療師提供培訓和經(jīng)驗，這些治療師需要指導給藥環(huán)節(jié)和無藥整合環(huán)節(jié)。COMPASS公司于9月上市，市值超過10億美元，該公司為處在其臨床試驗中的治療師制定了一個五級培訓計劃。公司聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席創(chuàng)新官Ekaterina Malievskaia說，公司要想贏得監(jiān)管機構的批準，站點的現(xiàn)場調(diào)查人員必須嚴格遵守培訓內(nèi)容。
Madras進一步指出，需要復制所有試驗條件，才能在任何較擴大環(huán)境下推廣這些藥物。她說，“這些藥物的批準必須是基于其臨床調(diào)查的嚴格條件之下” 。但是批準授權這類條件的方法目前尚不明確。對于美國FDA來說，有一種機制可以確保用特定方式管理藥物治療：風險評估和緩解策略（ Risk Evaluation and Mitigation Strategies），或稱REMS。通過REMS，該機構可以要求開具處方的醫(yī)生和藥劑師必須取得對應的認證，這些認證旨在減輕藥物相關風險（例如對鴉片類處方的成癮和依賴）。Dunn說，REMS策略也可用于致幻劑。這樣能保證藥物供應綁定臨床治療，并可能認證從業(yè)人員。一位從事其中一項臨床試驗的人士稱，正在與FDA討論管理藥物的治療師是否應受培訓，培訓應包含哪些內(nèi)容，以及治療師是否需要獲得某種認證。
認證可能意味著使那些進行了長達30年非法 “治療”的治療師合法化。但是這些治療師中的一些人，可能會抵制把他們趕到地下的政府所提供的建議或參與。
獲批之路還很長。到2020年底，MAPS發(fā)布的新聞稿中報告說，其MDMA試驗對照組和安慰劑組間治療效果存在統(tǒng)計學上的顯著差異（見go.nature.com/362xsvp）。該公司會在今年某個時候發(fā)布完整數(shù)據(jù)，此前不會對結果作更多說明。它還在為第二個Ⅲ期臨床試驗研究招募人員，該研究將使用MDMA療法治療中度至重度創(chuàng)傷后應激障礙患者，目標于今年年底前完成。COMPASS預計屆時將得到其IIb期研究的結果，并正在計劃進行III期研究。
加州斯坦福大學的精神病學家和神經(jīng)科學家Robert Malenk曾研究過MDMA對嚙齒動物的影響，他認為一些致幻劑最終能夠獲批成為治療特定疾病的藥物。“它們有潛力成為——我想用正確的比喻——我們用于治療病人的工具包里的一部分”，但他也警告說對此不要熱情過度，特別是在一些地下致幻劑輔助心理治療的倡導者身上有種宗教狂熱似的吹捧。他說：“我不認為它們能是什么神藥。”
他認為，還需要進一步研究以探索這些藥物在腦中如何起效的假設，而且從長遠來看，有些同樣有效但不會產(chǎn)生幻覺的化合物，可能其實也很值得探索。其他人指出，盡管臨床醫(yī)生尚未完全理解其機制，SSRI藥物對許多人也是有效的。
但說到臨床研究工作，Madras說她對這些研究的規(guī)模和設計感到擔憂。她指出，其中許多研究招募的人都有過服用致幻劑的經(jīng)歷。她認為，曾被吸引有過此類經(jīng)驗的人，可能更會對藥物說些積極的話。Nutt曾說，與使用過致幻劑的人一起工作，能減少不良事件發(fā)生的機會。但Madras說，還有其他潛在的混雜因素。她說：“這些實驗的知情同意書告訴你實驗結果的可能預期，所以在受試者方面也會存在偏見。”
Rutter說，盡管如此，他確信他在2015年接受的治療改變了他的生活。在治療后的幾周里，他發(fā)覺自己在思考，之前那種“自動回路”是否會回來?！拔液芎ε?，”他說，“但我也意識到，我開始對它有了一點控制力，對吧？” 他以前從沒有過這個想法。
過了一個星期左右，他與朋友去一個購物中心玩，感覺到內(nèi)心中樂觀和開放精神的回歸?！熬秃孟裼腥嗽谝粋€悶熱的房間里打開了一扇窗?！蔽迥赀^去，他的抑郁癥不曾復發(fā)。