本文來自微信公眾號(hào)：奇點(diǎn)網(wǎng)（ID：geekheal_com），作者：應(yīng)雨妍，原文標(biāo)題：《〈自然〉子刊：腸菌竟有長膘秘方！科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)，腸道微生物代謝產(chǎn)物可以增加脂肪組織和肝臟中的脂質(zhì)儲(chǔ)存》，題圖來自：視覺中國
近年來，研究人員們發(fā)現(xiàn)了腸道微生物和很多疾病的關(guān)聯(lián)，例如代謝性疾病、神經(jīng)退行性疾病和癌癥等，但是很多研究的發(fā)現(xiàn)停留在相關(guān)性上，并沒有揭示具體機(jī)制，這其中的不確定性很容易引人懷疑。
因此，從機(jī)制上闡明疾病和腸道微生物的關(guān)系是很多研究人員為之努力的。
在今天的《自然·代謝》雜志上，美國埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)表了一項(xiàng)新研究[1]，他們發(fā)現(xiàn)，腸道微生物的一種代謝產(chǎn)物δ-valerobetaine會(huì)通過調(diào)節(jié)線粒體脂肪酸氧化，增加脂肪組織和肝臟中的脂質(zhì)儲(chǔ)存，導(dǎo)致肥胖和肝臟脂肪變性。
肥胖大概是最常被提及的和腸道微生物有關(guān)的疾病了，但機(jī)制呢，仍然不夠明確。腸道微生物代謝產(chǎn)物經(jīng)常起到“信號(hào)分子”的作用，而研究又表明，在代謝過程中，微生物和宿主線粒體之間存在相互作用，有特定的信號(hào)分子負(fù)責(zé)它們之間的通訊[2,3]。
如果把肥胖看作是影響能量代謝的微生物-宿主線粒體相互作用失衡的結(jié)果，那么，找到這一相互作用中關(guān)鍵的信號(hào)分子，可能就是修復(fù)失衡的關(guān)鍵所在。
因此，研究人員首先要確定一種可能影響線粒體功能的腸道微生物代謝產(chǎn)物。他們把一些3周齡的無菌小鼠分為兩組，在接下來的3周內(nèi)，一組繼續(xù)保持無菌，另一組和普通小鼠同吃同睡，共享它們的腸道微生物，然后研究人員分析了兩組小鼠的肝臟和肝臟線粒體代謝組。
結(jié)果顯示，區(qū)分度最高的一個(gè)代謝物就是δ-valerobetaine（δ-VB），它在混住的無菌小鼠的肝臟和其他組織、門靜脈和外周循環(huán)，以及盲腸內(nèi)容物中都存在，但在始終保持無菌的小鼠中不存在，小鼠們的日常飲食中也沒有這一成分。
δ-VB乍一看很陌生，不過它還有一個(gè)身份是三甲胺N-氧化物（TMAO）的前體分子，TMAO大家應(yīng)該就比較熟悉了吧？研究人員的實(shí)驗(yàn)顯示，很多種腸道微生物都能夠代謝產(chǎn)生δ-VB，如果給普通小鼠進(jìn)行5天的抗生素治療，可以減少約25%的δ-VB。
不同腸道微生物體外培養(yǎng)產(chǎn)生的δ-VB水平
δ-VB對(duì)代謝會(huì)產(chǎn)生怎樣的影響呢？
利用肝細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)，δ-VB通過減少肉堿介導(dǎo)的線粒體脂肪酸氧化來減少線粒體呼吸作用，而脂肪酸氧化減少導(dǎo)致了脂質(zhì)積累的增加。在注射了3天δ-VB的小鼠中，他們觀察到了肝臟甘油三酯水平的升高和脂質(zhì)沉積的增加，以及肉堿水平的下降。也就是說，δ-VB是通過破壞肉堿穿梭系統(tǒng)影響脂肪酸代謝的。
接下來，研究人員希望能在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中得到進(jìn)一步的佐證。他們給一批無菌小鼠和普通小鼠喂了6周多的高脂飲食，另外一批則在此基礎(chǔ)上加入了δ-VB，相比單獨(dú)高脂飲食，高脂飲食+δ-VB讓小鼠們獲得了更多的脂肪，無論是內(nèi)臟還是皮下，連無菌小鼠也沒能逃脫這種命運(yùn)。同時(shí)，高脂飲食+δ-VB組小鼠肝臟脂肪變性也明顯更嚴(yán)重。
不過好消息是，如果把高脂飲食換成普通飲食，δ-VB的影響就變得不那么明顯了。
不光是小鼠，研究人員在一項(xiàng)糞菌移植（FMT）臨床試驗(yàn)的15名參與者中也進(jìn)行了一些研究。參與者被隨機(jī)分為兩組，一組只使用聚乙二醇灌腸作為觀察組，一組灌腸后接受FMT。在隨訪過程中，15名參與者中有11名δ-VB顯著增加，和最開始的無菌小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果保持了一致。
研究人員還比較了同一隊(duì)列中130名BMI＞30和84名BMI＜30的志愿者的δ-VB水平，發(fā)現(xiàn)BMI＞30的志愿者的平均δ-VB水平比BMI＜30的要高大約40%。在先前發(fā)表過的一個(gè)成年人隊(duì)列數(shù)據(jù)庫（179人）中，他們發(fā)現(xiàn)，血漿δ-VB和內(nèi)臟脂肪成正相關(guān)關(guān)系（β=3.7×104±1.1×104, P=0.0006），且這種關(guān)系獨(dú)立于年齡、種族和性別。
血漿δ-VB和內(nèi)臟脂肪成正相關(guān)關(guān)系
同樣，另一項(xiàng)包含74名非酒精性脂肪性肝病患者的隊(duì)列數(shù)據(jù)分析也顯示，血漿δ-VB和肝臟脂肪變性相關(guān)，相比輕度脂肪變性，重度脂肪變性患者的血漿循環(huán)δ-VB水平高40%（P=0.03）。
從這些結(jié)果中我們可以看出，腸道微生物的代謝產(chǎn)物δ-VB會(huì)對(duì)代謝產(chǎn)生負(fù)面影響，通過調(diào)控線粒體脂肪酸氧化，增加脂肪組織和肝臟中的脂質(zhì)儲(chǔ)存，導(dǎo)致肥胖和肝臟脂肪變性，尤其是在高脂飲食這種飲食習(xí)慣的基礎(chǔ)上。
基于這一發(fā)現(xiàn)，如果未來可以進(jìn)一步確定靶向δ-VB能夠預(yù)防或者治療肥胖及相關(guān)心臟代謝疾病，那么我們就會(huì)擁有一個(gè)新的對(duì)抗代謝性疾病的武器。
參考文獻(xiàn)：
[1] https://www.nature.com/articles/s42255-021-00502-8
[2] Bajpai P, Darra A, Agrawal A. Microbe-mitochondrion crosstalk and health: An emerging paradigm[J]. Mitochondrion, 2018, 39: 20-25.
[3] Donohoe D R, Garge N, Zhang X, et al. The microbiome and butyrate regulate energy metabolism and autophagy in the mammalian colon[J]. Cell metabolism, 2011, 13(5): 517-526.
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