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男性不育癥或有破解 上??茖W(xué)家揭示精子發(fā)育重要機(jī)制

在哺乳動(dòng)物中,精子與卵子為遺傳物質(zhì)的傳遞提供了載體。對(duì)于雄性個(gè)體而言,生精細(xì)胞歷經(jīng)有絲分裂、減數(shù)分裂以及最后的形變才能發(fā)育為成熟精子。

然而,精子形成過(guò)程中仍有許多謎題尚未破解。遺傳突變和基因表達(dá)異常,更是導(dǎo)致男性不育的重要病因。

近日,中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心(生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所)劉默芳研究組與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院黃旲研究組及國(guó)內(nèi)外多家實(shí)驗(yàn)室合作研究發(fā)現(xiàn),RNA結(jié)合蛋白FXR1可通過(guò)液-液相分離激活小鼠后期精子細(xì)胞中mRNA的翻譯,保障精子形成過(guò)程的正常進(jìn)行。該成果于北京時(shí)間8月12日凌晨在線發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》。

該科學(xué)成果發(fā)布于Science雜志。本文圖片  中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心 供圖

該科學(xué)成果發(fā)布于Science雜志。本文圖片中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心 供圖法國(guó)人類(lèi)遺傳研究所Martine Simonelig教授在隨刊配發(fā)的展望評(píng)論中指出,“該研究發(fā)現(xiàn)了生物分子凝集翻譯激活的新功能,并進(jìn)一步揭示了FXR1相分離能力對(duì)于小鼠精子發(fā)生的重要性?!?/p>

在精子細(xì)胞形變過(guò)程中,隨著細(xì)胞核被逐步壓縮,基因組的轉(zhuǎn)錄活動(dòng)將逐漸降低直至完全停止。后期精子細(xì)胞發(fā)育所需基因需提前轉(zhuǎn)錄為信使核糖核酸(mRNA),然后以接近于“休眠”的翻譯抑制狀態(tài)儲(chǔ)存起來(lái),至特定發(fā)育階段再被激活翻譯,合成蛋白質(zhì)發(fā)揮功能。但這些后期精子細(xì)胞中儲(chǔ)存的mRNA如何被翻譯激活,科學(xué)家們對(duì)其中的機(jī)制還知之甚少。

研究團(tuán)隊(duì)以小鼠為模式動(dòng)物展開(kāi)此項(xiàng)研究。研究發(fā)現(xiàn),一個(gè)RNA結(jié)合蛋白FXR1在小鼠睪丸中特異性高表達(dá),并且大量出現(xiàn)在后期精子細(xì)胞的蛋白質(zhì)翻譯機(jī)器中。

在生殖細(xì)胞中敲除Fxr1基因后,小鼠睪丸中與FXR1結(jié)合的mRNA翻譯活性降低、蛋白表達(dá)明顯減少;小鼠則表現(xiàn)為無(wú)精、雄性不育。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),精子細(xì)胞中FXR1與多個(gè)翻譯相關(guān)因子存在相互作用,并在體內(nèi)形成一種動(dòng)態(tài)且可招募大量mRNA的液滴結(jié)構(gòu)。

現(xiàn)有理論認(rèn)為,此類(lèi)液滴結(jié)構(gòu)通常是某些生物大分子(如蛋白質(zhì)或核酸)在細(xì)胞內(nèi)達(dá)到一定濃度后,形成獨(dú)立于周?chē)h(huán)境的無(wú)膜亞細(xì)胞器結(jié)構(gòu),以執(zhí)行特定生化反應(yīng)或生物學(xué)過(guò)程,其形成過(guò)程稱(chēng)之為液液相分離,該現(xiàn)象普遍存在于真核生物細(xì)胞。隨后,通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證明,F(xiàn)XR1具有顯著的液液相分離能力。研究人員由此推測(cè),F(xiàn)XR1可能通過(guò)液液相分離形成上述液滴結(jié)構(gòu),進(jìn)而參與mRNA的翻譯激活過(guò)程。

為了驗(yàn)證這一猜想,研究人員在體外培養(yǎng)細(xì)胞和體內(nèi)精子細(xì)胞中分別測(cè)試了FXR1液滴形成能力與mRNA翻譯活性的關(guān)系。

研究結(jié)果顯示,破壞FXR1的液滴形成能力將導(dǎo)致mRNA翻譯活性降低。隨后,研究人員利用CRISPR-Cas9結(jié)合半克隆技術(shù),進(jìn)一步將小鼠生殖細(xì)胞中的FXR1突變?yōu)闊o(wú)法形成液滴的FXR1變體,發(fā)現(xiàn)該小鼠生精細(xì)胞中mRNA的翻譯活性明顯降低,小鼠表現(xiàn)為無(wú)精、雄性不育。

該研究揭示了小鼠后期精子細(xì)胞中由FXR1液液相分離介導(dǎo)的mRNA翻譯激活新機(jī)制,有助于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)復(fù)雜的精子發(fā)生過(guò)程,為男性不育診斷和治療提供理論依據(jù)。

科研團(tuán)隊(duì)集體合照


科研團(tuán)隊(duì)集體合照該研究由分子細(xì)胞卓越中心劉默芳研究組與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院黃旲研究組合作完成。分子細(xì)胞卓越中心康俊炎博士、溫澤博士、博士生潘舵和鐘艾,新華醫(yī)院張玉涵博士,分子細(xì)胞卓越中心李慶博士和武漢大學(xué)博士生于興海為該論文的共同第一作者。

研究得到了美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校付向東教授,分子細(xì)胞卓越中心李勁松研究員、李黨生研究員和茍?zhí)m濤研究員,武漢大學(xué)周宇教授,南京醫(yī)科大學(xué)郭雪江教授,上海市計(jì)劃生育科學(xué)研究所施惠娟研究員,美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院David L. Nelson教授等的大力協(xié)助,同時(shí)得到科技部、基金委、中科院及上海市科委等經(jīng)費(fèi)資助和分子細(xì)胞卓越中心GTP中心、分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)等技術(shù)平臺(tái)的支持。


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