小鼠鉆管測(cè)試示意圖。課題組供圖
如今，抑郁癥變得越來(lái)越常見(jiàn)，全球超3.5億人被抑郁癥困擾，但人們對(duì)它背后的發(fā)病機(jī)制知之甚少。
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授胡海嵐團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)6年實(shí)驗(yàn)，建立了優(yōu)勢(shì)等級(jí)下降導(dǎo)致抑郁樣行為的動(dòng)物模型，并揭示了這一過(guò)程中的關(guān)鍵神經(jīng)機(jī)制。相關(guān)成果近日發(fā)表于《細(xì)胞》。
王者的“滑鐵盧”
優(yōu)勢(shì)等級(jí)在人類社會(huì)與動(dòng)物世界中普遍存在。
在實(shí)驗(yàn)室場(chǎng)景測(cè)試動(dòng)物優(yōu)勢(shì)等級(jí)地位方面，胡海嵐團(tuán)隊(duì)早在2011年就在《科學(xué)》發(fā)表相關(guān)論文，首次引入并標(biāo)準(zhǔn)化了“鉆管測(cè)試”的方法——通過(guò)在管中的輸贏判斷小鼠的優(yōu)勢(shì)等級(jí)。研究人員讓兩只小鼠在僅容一只小鼠通過(guò)的管道中相遇，狹路相逢“優(yōu)”者勝，等級(jí)高的小鼠會(huì)在30秒內(nèi)將對(duì)方逼退。
無(wú)論是人類還是動(dòng)物，社會(huì)等級(jí)都對(duì)其身心健康有著重要影響。動(dòng)物行為學(xué)家珍·古道爾通過(guò)對(duì)黑猩猩的細(xì)致觀察，發(fā)現(xiàn)原本處于高等級(jí)的黑猩猩在“退位”后會(huì)出現(xiàn)絕食、停止社交等抑郁相關(guān)行為。
一項(xiàng)關(guān)于美國(guó)移民的研究表明，移民后人們的社會(huì)地位往往會(huì)下降，這類人患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的近3倍。
對(duì)于上述現(xiàn)象背后的腦機(jī)制，胡海嵐感到十分好奇。
“90%的人患抑郁癥是由社會(huì)（社交）因素引發(fā)的，優(yōu)勢(shì)等級(jí)地位作為社會(huì)因素的重要方面，是我們研究抑郁癥的一個(gè)突破口?！闭撐耐ㄓ嵶髡吆拐f(shuō)，第一步是要在實(shí)驗(yàn)室構(gòu)建能模擬這一過(guò)程的動(dòng)物模型。于是，“鉆管測(cè)試”中勝出的“王者”阿爾法成了“天選”之鼠。
在新的鉆管測(cè)試中，研究人員悄悄堵住了處于劣勢(shì)的“鼠小弟”身后的通道。很快，“鼠小弟”發(fā)現(xiàn)沒(méi)有退路，只能硬著頭皮向阿爾法推擠。來(lái)回多次推擠后，阿爾法退出管道。
經(jīng)歷連日的“被迫失敗”，阿爾法失去了往日的霸氣，即使在沒(méi)有人為干涉的情況下，“王者”也主動(dòng)為“鼠小弟”讓道?；氐饺粘Ｈ壕由?，阿爾法也傾向于將昔日的“寶座”——相對(duì)溫暖的位置讓給“鼠小弟”。當(dāng)然，這也是科學(xué)家測(cè)試其優(yōu)勢(shì)等級(jí)的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。
“這說(shuō)明它喪失了原來(lái)的優(yōu)勢(shì)地位?！闭撐牡谝蛔髡叻多崟哉f(shuō)。隨后進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)顯示，阿爾法出現(xiàn)了明顯的抑郁樣行為。范鄭曉說(shuō)，小鼠阿爾法的經(jīng)歷從某種程度上模擬了人類世界優(yōu)勢(shì)地位下降導(dǎo)致抑郁癥的情況。在這個(gè)全新的動(dòng)物模型上，研究人員得以進(jìn)一步開(kāi)展實(shí)驗(yàn)，研究其背后的神經(jīng)機(jī)制。
“被迫失敗”如何引發(fā)抑郁
阿爾法為何會(huì)有這些變化，科學(xué)家需要“深入”小鼠的大腦。
范鄭曉介紹，他們首先通過(guò)實(shí)驗(yàn)排除了單純“連續(xù)輸”的原因。原本等級(jí)較低的小鼠即使連連輸給比自己等級(jí)高的小鼠，也不會(huì)產(chǎn)生抑郁。抑郁樣行為發(fā)生且只發(fā)生在優(yōu)勢(shì)地位“速降”的高等級(jí)小鼠身上，這一情況提示，抑郁原因可能與預(yù)期和現(xiàn)實(shí)之間的落差相關(guān)。
1997年，英國(guó)劍橋大學(xué)神經(jīng)科學(xué)教授Wolfram Schultz和同事提出“獎(jiǎng)賞預(yù)測(cè)誤差”理論。當(dāng)個(gè)體沒(méi)有獲得預(yù)期中的獎(jiǎng)勵(lì)時(shí)，大腦負(fù)責(zé)讓人愉悅的“獎(jiǎng)賞中心”VTA會(huì)被抑制，從而產(chǎn)生一種厭惡情緒。
一系列實(shí)驗(yàn)后，胡海嵐團(tuán)隊(duì)認(rèn)為“獎(jiǎng)賞預(yù)測(cè)誤差”正是外部經(jīng)歷引發(fā)大腦變化的“導(dǎo)火索”，它介導(dǎo)了由社會(huì)地位下降而引發(fā)的抑郁樣行為。
“在被迫失敗的情境中，高等級(jí)小鼠對(duì)獲勝有較高的預(yù)期，意外失敗后，心理落差會(huì)產(chǎn)生負(fù)性的獎(jiǎng)賞預(yù)測(cè)誤差。而低等級(jí)的小鼠對(duì)獲勝的預(yù)期較低，失敗并不會(huì)帶來(lái)心理落差?！狈多崟哉f(shuō)。
研究團(tuán)隊(duì)多次“復(fù)盤”“皇冠掉落”的局勢(shì)，并通過(guò)光纖實(shí)時(shí)追蹤小鼠特定腦區(qū)的鈣活動(dòng)與神經(jīng)電活動(dòng)信號(hào)。經(jīng)過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)，相關(guān)神經(jīng)機(jī)制逐漸清晰起來(lái)：小鼠大腦中海馬體下方一處叫外側(cè)韁核的核團(tuán)是大腦的“反獎(jiǎng)賞中心”，它會(huì)被很多負(fù)性刺激激活。
胡海嵐團(tuán)隊(duì)在之前的研究中指出，外側(cè)韁核腦區(qū)過(guò)度活躍會(huì)誘發(fā)抑郁樣行為。在這項(xiàng)最新研究中，這一腦區(qū)被證實(shí)是“被迫失敗”觸發(fā)大腦變化的關(guān)鍵腦區(qū)。
當(dāng)高等級(jí)小鼠遭遇“被迫失敗”時(shí)，“獎(jiǎng)賞預(yù)測(cè)誤差”效應(yīng)會(huì)激活下丘腦外側(cè)區(qū)，它的活躍將進(jìn)一步激活下游的外側(cè)韁核。屢次經(jīng)歷“被迫失敗”的小鼠腦中的外側(cè)韁核被顯著激活、簇狀放電頻率升高，繼而引發(fā)抑郁樣行為。
與此同時(shí)，負(fù)責(zé)編碼社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)的腦區(qū)——內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC）興奮性神經(jīng)元活性降低，這導(dǎo)致小鼠表現(xiàn)出“自我降級(jí)”的行為?！癛PE介導(dǎo)的外側(cè)韁核激活是競(jìng)爭(zhēng)挫敗引發(fā)抑郁狀態(tài)的神經(jīng)機(jī)制?！狈多崟哉f(shuō)，有趣的是，如果通過(guò)光遺傳學(xué)技術(shù)抑制小鼠腦中外側(cè)韁核的神經(jīng)元活性，高段位小鼠在遭遇“被迫失敗”后較少表現(xiàn)出抑郁行為。
助抑郁小鼠重回巔峰
通過(guò)操控“鼠王”阿爾法經(jīng)歷“被迫失敗”，研究團(tuán)隊(duì)成功建立了基于心理應(yīng)激的抑郁癥動(dòng)物模型，并刻畫了調(diào)控這一過(guò)程的神經(jīng)機(jī)制?！笆笸酢卑柗?，站在了社會(huì)等級(jí)與抑郁癥兩大研究領(lǐng)域的匯流處。
“鉆管測(cè)試”是一種非暴力的社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)，小鼠阿爾法的經(jīng)歷模擬了人類社會(huì)中的競(jìng)爭(zhēng)動(dòng)態(tài)，有望幫助人們認(rèn)識(shí)和干預(yù)這類社會(huì)因素導(dǎo)致的抑郁癥。
以往的研究認(rèn)為，抑郁狀態(tài)在進(jìn)化上具有一定的積極作用。代表性觀點(diǎn)是20世紀(jì)60年代提出的“抑郁癥的社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)假說(shuō)”，認(rèn)為抑郁狀態(tài)有利于社會(huì)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定：競(jìng)爭(zhēng)中挫敗的抑郁個(gè)體規(guī)避競(jìng)爭(zhēng)，可以避免更多競(jìng)爭(zhēng)帶來(lái)的傷害，減少社會(huì)內(nèi)耗。
“我們的工作在實(shí)驗(yàn)層面復(fù)現(xiàn)了這一現(xiàn)象?！狈多崟哉f(shuō)，激活小鼠的外側(cè)韁核腦區(qū)可以顯著抑制前額葉皮層興奮性神經(jīng)元的發(fā)放，從而穩(wěn)定誘導(dǎo)小鼠社會(huì)等級(jí)下降，回避競(jìng)爭(zhēng)。
研究過(guò)程中，團(tuán)隊(duì)首次注意到了“社會(huì)腦”與“情緒腦”之間的密切互動(dòng)：激活內(nèi)側(cè)前額葉皮層腦區(qū)能重新激發(fā)起小鼠的“斗志”，使之在鉆管測(cè)試中反敗為勝，連續(xù)經(jīng)歷這樣的勝利，小鼠的抑郁樣行為逐漸緩解。
故事的結(jié)尾，那只經(jīng)歷了數(shù)輪“被迫失敗”的小鼠阿爾法，又在研究人員的幫助下“重回巔峰”?！斑@一發(fā)現(xiàn)為抑郁癥的干預(yù)治療提供了啟示?！狈多崟哉f(shuō)。
（原標(biāo)題《“兩鼠相爭(zhēng)”揭開(kāi)抑郁背后神經(jīng)機(jī)制》）
相關(guān)論文信息：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.033