“人人百歲，頤享天年”一直是人類的追求，在科學(xué)技術(shù)高度發(fā)達(dá)的時(shí)代，我們探索生命奧秘的腳步逐漸加速，科學(xué)家們進(jìn)入了微觀世界去窺見延緩衰老的“秘訣”。然而，衰老是一個(gè)復(fù)雜的生物過程，依賴于不同組織和環(huán)境信號(hào)的協(xié)調(diào)。目前，對(duì)于衰老的調(diào)控機(jī)制尚不十分清楚。因此，探索衰老的遺傳學(xué)機(jī)制，尋找干預(yù)措施來延緩衰老，減少衰老相關(guān)疾病的發(fā)生，是解決衰老及衰老相關(guān)疾病首要的科研目標(biāo)。
近期，廈門大學(xué)張杰教授、冷歷歌副教授團(tuán)隊(duì)在《PLOS BIOLOGY》上發(fā)表論文《Hypothalamic Menin regulates systemic aging and cognitive decline》，展示了下丘腦的Menin蛋白表達(dá)隨衰老進(jìn)程而逐漸下降，影響了機(jī)體的代謝穩(wěn)態(tài)和D-絲氨酸的合成，進(jìn)而導(dǎo)致衰老進(jìn)程的加速和認(rèn)知功能障礙。
衰老的特征是生理功能的逐漸和全面退化，導(dǎo)致生物體壽命的結(jié)束。下丘腦是調(diào)控機(jī)體衰老最主要的腦區(qū)，在衰老過程中下丘腦存在微炎癥反應(yīng)，隨著時(shí)間的推移，這些炎癥反應(yīng)還會(huì)促進(jìn)系統(tǒng)性衰老和衰老相關(guān)的認(rèn)知功能障礙。
為了探究Menin在全身衰老和認(rèn)知功能中可能發(fā)揮什么作用，研究者觀察了實(shí)驗(yàn)小鼠中Menin表達(dá)隨衰老的變化，選擇性地操縱下丘腦腹內(nèi)側(cè)核（VMH）的類固醇生成因子-1（SF-1）神經(jīng)元中的Menin水平。同時(shí)研究了這些情況下的神經(jīng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)和認(rèn)知變化。
研究者們首先探究了年輕和老年小鼠大腦7個(gè)區(qū)域中Menin的趨勢(shì)，發(fā)現(xiàn)下丘腦中的Menin隨著年齡的增長(zhǎng)而減少最為顯著，這伴隨著下丘腦的神經(jīng)炎癥增加（圖1）。Menin又在下丘腦VMH區(qū)有較高表達(dá)，研究者們構(gòu)建了下丘腦SF-1神經(jīng)元的Menin特異性敲除小鼠（ScKO）。下丘腦SF-1神經(jīng)元中敲除Menin會(huì)導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)壽命的縮短、全身系統(tǒng)性衰老表型包括骨量、肌肉、尾筋彈性、皮膚厚度的減少，以及認(rèn)知功能障礙（圖2）。
圖1 下丘腦中的Menin減少會(huì)加速全身衰老[1]
圖2 下丘腦VMH中的Menin敲除會(huì)導(dǎo)致空間記憶不足和代謝紊亂[1]
同時(shí)發(fā)現(xiàn)了下丘腦Menin的缺失影響了機(jī)體的代謝穩(wěn)態(tài)，通過影響了D-絲氨酸合成路徑中第一步限速酶PHGDH的轉(zhuǎn)錄，從而影響了D-絲氨酸的水平（圖3）。而D-絲氨酸是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的協(xié)同激動(dòng)劑，對(duì)神經(jīng)元突觸可塑性和學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能至關(guān)重要。
那么，逆轉(zhuǎn)與年齡相關(guān)的Menin丟失能否逆轉(zhuǎn)生理衰老的跡象？為了驗(yàn)證這一點(diǎn)，研究者給予年老小鼠（20個(gè)月）飲食補(bǔ)充D-絲氨酸，三十天后發(fā)現(xiàn)能延長(zhǎng)小鼠壽命約9%，并改善皮膚厚度和骨量，提升小鼠的學(xué)習(xí)、認(rèn)知和平衡能力（圖4）。
圖3 Menin的缺乏導(dǎo)致下丘腦D-絲氨酸合成中斷[1]
圖4 下丘腦小鼠中Menin表達(dá)增強(qiáng)可延長(zhǎng)壽命并改善衰老相關(guān)表型[1]
因此，本研究發(fā)現(xiàn)下丘腦的Menin蛋白表達(dá)隨衰老進(jìn)程而逐漸下降，影響了機(jī)體的代謝穩(wěn)態(tài)和D-絲氨酸的合成，進(jìn)而導(dǎo)致衰老進(jìn)程的加速和認(rèn)知功能障礙。研究還發(fā)現(xiàn)在下丘腦回補(bǔ)Menin蛋白或在飲食中添加D-絲氨酸可以顯著改善年老小鼠的衰老表型和認(rèn)知障礙。目前，Menin在衰老中的作用以及利用這條途徑逆轉(zhuǎn)生理衰老，還需要進(jìn)一步研究。
本研究的作者冷歷歌副教授說：“我們推測(cè)隨著年齡的增長(zhǎng)，下丘腦中Menin表達(dá)的下降可能是衰老的驅(qū)動(dòng)因素之一，Menin可能是連接衰老的遺傳，炎癥和代謝因素的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。D-絲氨酸是一種潛在的有前途的認(rèn)知能力下降治療方法。
tips：
D-絲氨酸是一種非必需氨基酸，它在脂肪和脂肪酸的新陳代謝及肌肉的生長(zhǎng)中發(fā)揮著作用，因?yàn)樗兄诿庖哐蛩睾涂贵w的產(chǎn)生，維持健康的免疫系統(tǒng)也需要D-絲氨酸。當(dāng)我們吃D-絲氨酸食物時(shí)，該分子在小腸中被提取出來，被吸收到循環(huán)中。然后它能夠穿過身體并穿過血腦屏障，在那里它進(jìn)入神經(jīng)元并被代謝成甘氨酸和許多其他分子。D-絲氨酸含量最高的一些食物包括：雞蛋、大豆、花生、杏仁、核桃、開心果、紅薯、蛋、乳制品、草飼牛肉、雞、魚、羊肉等等，這些食物是人類攝取D-氨基酸的途徑之一。