【編者按】
幾個世紀(jì)以來，阿爾茨海默癥患者的家庭成員每天都坐在他們身邊，看著他們所愛的人記憶越來越少，直到他們曾經(jīng)認(rèn)識的那個人永遠(yuǎn)地離開。1906年，德國心理學(xué)家和神經(jīng)學(xué)家阿洛伊斯·阿爾茨海默首次描述了這種疾病。一百年后，經(jīng)過大量的科學(xué)努力，我們對阿爾茨海默癥有了更多的了解，但它仍然影響著世界上數(shù)百萬人，目前還沒有治愈的方法。
在《記憶的終點》一書中，加拿大科學(xué)作家杰伊·英格拉姆從發(fā)現(xiàn)這種疾病講起，講到近年來發(fā)現(xiàn)斑塊和神經(jīng)元纖維纏結(jié)的科學(xué)解釋，敘述了人類努力理解和抗擊疾病過程。本文摘編自該書第十五章《男性、女性和阿爾茨海默癥》，澎湃新聞經(jīng)湖南科學(xué)技術(shù)出版社授權(quán)發(fā)布。
阿爾茨海默癥聯(lián)合會出版的《2014年阿爾茨海默癥：事實和數(shù)據(jù)》專門有一章是“女性與阿爾茨海默癥特別報道”。文章大部分詳細(xì)描述了照顧者面臨的巨大負(fù)擔(dān)，而照顧者中，絕大部分是女性。但報道也提到，阿爾茨海默癥的患者中，男女比例并不相同。雖然差別或許不大，因為造成疾病的基本原因看似對兩性的影響類似，但有時一點微小的差別也能打開通往新知識的大門。
北美2/3的阿爾茨海默癥患者是女性，雖然統(tǒng)計數(shù)據(jù)差別驚人，但并不是說女性就更容易患上阿爾茨海默癥。女性通常要比男性長壽，因此在高危年齡組的人數(shù)就相對更多。一名男性也許還沒活到患上阿爾茨海默癥 (或者也許實際上已經(jīng)處于疾病早期，但還沒有被診斷出來)，就在70歲已經(jīng)死于心肌梗死。阿爾茨海默癥聯(lián)合會在這份2014年的報道里很明確地說，“無論在任何年齡段，我們沒有證據(jù)顯示女性比男性更易患上阿爾茨海默癥”。但在這一點上也并不是毫無爭議：雖然不是大多數(shù)，但還是有一些研究報告的數(shù)據(jù)表明，女性確實有更高的患病風(fēng)險。由此導(dǎo)致的不確定也反映在這份報道的同一段前面幾句話：“研究者觀察到的阿爾茨海默癥或者其他癡呆癥的患者中，女性比男性更多，根本原因還是女性的平均壽命比男性更長，而高齡是阿爾茨海默癥最顯著的風(fēng)險因素。
雖然這些研究都在試圖說明，目前懷疑阿爾茨海默癥易感性存在著性別差異，而原因尚不可知。無法否認(rèn)的是，差異確實存在，男性和女性的大腦無論從化學(xué)物質(zhì)上還是從生理上都有差別，所以就算發(fā)現(xiàn)某些差異可能會導(dǎo)致一種性別比另一種更容易患上阿爾茨海默癥也不奇怪。
目前對兩性之間生理差異最全面的研究顯示，一般來說男性的大腦更大些，超過女性大腦的8%~13%。大腦中灰質(zhì)和白質(zhì)(被髓鞘包裹的神經(jīng)束)的量，大腦半球的大小，以及大腦中充滿腦脊液的腦室大小也都超出差不多相同的百分比。值得注意的是，一個組如果全是男性或者全是女性，同組之間兩個個體的差異超過10%也是相當(dāng)正常的事情——人類大腦之間本來就差異很大。大腦的尺寸大小本身也不能準(zhǔn)確預(yù)測智力。然而，總體來說，兩性之間的差異是存在的，更有趣的是，大腦不同部分的大小也存在性別差異。
我們現(xiàn)在談到的差異絕不是固定不變的。要是詳細(xì)列出各個腦區(qū)之間的差異，恐怕只有神經(jīng)學(xué)家才能有興趣讀下去，但在這項研究里，被試男性的大腦(從0~80歲) 所有16個腦區(qū)的腦容量都更大，或者細(xì)胞密度更高，而女性大腦只在其中14個才表現(xiàn)出較大的腦容量/較高的細(xì)胞密度。該怎么理解這一結(jié)果呢？考慮到存在性別差異的腦區(qū)當(dāng)中，有些是阿爾茨海默癥最先侵犯的區(qū)域——比如海馬，再考慮到這些區(qū)域最終會隨著神經(jīng)元的死亡而萎縮，不難想象最開始腦區(qū)的大小可能確實有點關(guān)系。畢竟，大腦儲備的概念從某種意義上說，也是建立在尺寸上的。
這篇論文的作者小心翼翼地避開討論大腦尺寸和行為差異之間關(guān)系的陷阱，但也還說到， 一些精神疾病在某一性別的發(fā)病率更高就有可能與兩性之間的大腦差異相關(guān)。不過，他們倒是沒把結(jié)論擴(kuò)展到阿爾茨海默癥上面。
然而另一項近期研究倒是信心滿滿地一頭扎進(jìn)了尺寸=行為的陷阱，結(jié)果立即招來無數(shù)罵名。這個研究團(tuán)隊使用了一種叫作“擴(kuò)散張量成像(difusion tensor imaging)”的MRI (核磁共振成像) 技術(shù)，可以直觀看到大腦中的神經(jīng)元主回路，即各個腦區(qū)之間的“連接器”。這項技術(shù)有時候也被叫作神經(jīng)纖維追蹤技術(shù)(tractography)。他們在一組949名，年齡在8~22歲的年輕被試身上發(fā)現(xiàn)了顯著的性別差異：男性大腦里最突出的聯(lián)結(jié)傾向于出現(xiàn)在兩個半球內(nèi)部， 比如分別從兩個半球的后方投射到前面，而女性大腦里占據(jù)優(yōu)勢的聯(lián)結(jié)則是跨越兩個半球之間的那些。 只有在小腦——大腦背側(cè)一處大量神經(jīng)元聚集的區(qū)域里，這種趨勢才被反轉(zhuǎn)過來。
到此為止一切都還好，而且還挺好玩的。他們處理后的數(shù)據(jù)顯示，男性大腦的這種聯(lián)結(jié)方式的建立較為固定，而且發(fā)生在早期；而女性大腦里的聯(lián)結(jié)則是從青少年到成年期逐漸形成的。列完數(shù)據(jù)之后研究者下了結(jié)論，“總體來說，這些研究結(jié)果揭示出人類大腦結(jié)構(gòu)的根本性別差異?！焙冒?，它也還是個新奇有趣的結(jié)果。
但也許是數(shù)據(jù)的清晰明了給他們壯了膽 (也可能是女性大腦里那些跨越兩個半球之間的聯(lián)結(jié)讓他們想起了之前的一些發(fā)現(xiàn)，所以受到鼓勵)，所以他們接著把結(jié)果向前推了一步：男性大腦里從后向前的聯(lián)結(jié)“包括了認(rèn)知和行動之間的聯(lián)系”，再加上小腦一起，就可以形成“一個調(diào)控男性行動的有效系統(tǒng)”。反之，女性大腦里跨越兩個半球之間的聯(lián)結(jié)“便于整合左半球的分析推導(dǎo)模型跟右半球的空間想象力與直覺性的信息處理過程”。啊，這就是女性的直覺嘛！
他們之后又找了一些實驗室測試來支持觀點。這些測試表明，男性在感覺運(yùn)動和處理空間信息方面比較擅長，而女性在社會認(rèn)知領(lǐng)域表現(xiàn)優(yōu)異。所以他們就把這種行為上的差異歸因于他們創(chuàng)建的腦回路圖，倒是也能自圓其說。
站出來指責(zé)他們的是柯迪拉·范 (Cordelia Fine)。她是墨爾本大學(xué)的一名心理學(xué)家，還同時是一名作者，為一本名叫《對話》的網(wǎng)絡(luò)雜志撰稿。她在文章里批評這項研究是“未經(jīng)驗證的刻板臆測”。她認(rèn)為，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的不同也許只是男性對較大尺寸大腦形成的一種不同的聯(lián)結(jié)對策；至于之后那些補(bǔ)充性的心理測試實際上只顯示了兩性之間微乎其微的差異，而且作者還忽略了男孩和女孩成長過程中，尤其是兒童和青少年期所受的社會影響有著顯著不同，可能這才是真正塑造出兩性不同大腦的原因所在。如果真是后面這種影響的話，那么這項研究里所謂的兩性差異就站不住腳了。范女士最后把這篇論文歸為“神經(jīng)學(xué)大男子主義”。
我很幸運(yùn)我關(guān)注的只是這個問題的一部分，也只需在介紹這篇論文時，說明性別差異可能影響阿爾茨海默癥病情的進(jìn)展。比如我們已經(jīng)了解到，神經(jīng)纏結(jié)可以從一個神經(jīng)元跳到鄰近的另一個上。病情是沿著神經(jīng)聯(lián)結(jié)網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)展開的，而不是東一個西一個隨機(jī)冒出來。但要說這一發(fā)現(xiàn)究竟能說明什么還為之過早。把目前最新研究的結(jié)果放在一起看，我們也只能說男女兩性的大腦結(jié)構(gòu)存在顯著不同，但它并不能預(yù)測哪種性別患上阿爾茨海默癥的概率更大。
而且，即便我們最終能證明，兩性的發(fā)病率沒有什么區(qū)別，女性大腦相比較而言也并不會更容易受到阿爾茨海默癥的侵犯，考慮到兩性大腦之間的差異，我們也不可能觀察到幾乎完全一樣的病程發(fā)展過程。在疾病的進(jìn)展速度上，我們已經(jīng)有了可信證據(jù)顯示出兩性之間的不同。這些差異一方面可以提供 一些重要線索，引導(dǎo)我們發(fā)現(xiàn)疾病本質(zhì)；另一方面，或許等到以后我們真的找到了能夠有效治療阿爾茨海默癥的方法，療法也得按照性別來針對設(shè)計。這兩 點都很重要。
腦細(xì)胞的死亡會導(dǎo)致大腦灰質(zhì)萎縮，但在兩性之間，萎縮的方式也不同。當(dāng)然這不是簡單能說清楚的事情。不過你可以想象大腦就好像一幅世界地圖，就在你看它的時候，有些國家的邊境線開始收縮。這些國家或者互相接壤，或者各自獨立 (雖然在大腦里，有時候從表面上看并沒有連在一起的區(qū)域可能在深層有神經(jīng)元直接相連)。隨著國土的不斷減少，它們之間的水域就變大了。但在男女兩性的大腦地圖上，遭受打擊最重的國家是不一樣的。對患上阿爾茨海默癥的大腦也是一樣，我們還不知道這些不同會給病人帶來什么影響，或者到底這些不同會不會真的導(dǎo)致針對性別開發(fā)出兩套不一樣的治療方法。
上面說的很多觀察結(jié)果都來自阿爾茨海默癥神經(jīng)成像計劃(Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative，ADNI)，它保留了大量的腦成像資料，記錄了病人從輕度認(rèn)知障礙發(fā)展到阿爾茨海默癥的過程。研究者可以從海量數(shù)據(jù)里篩選他們感興趣的內(nèi)容——包括基因、認(rèn)知變化和大腦結(jié)構(gòu)來進(jìn)行數(shù)據(jù)分析?；贏DNI數(shù)據(jù)的一項研究表明，在阿爾茨海默癥早期，女性比男性大腦灰質(zhì)(即神經(jīng)元分布的區(qū)域)的萎縮速度更快，但男性之后會加快速度，并最終趕上女性。
跟ADNI的發(fā)現(xiàn)一致，一項綜合了15例研究的薈萃分析也顯示，阿爾茨海默癥對女性病人的影響更嚴(yán)重。從教士研究(見第九章) 中我們已經(jīng)知道，在病理改變——比如斑塊和神經(jīng)纏結(jié)——程度類似的條件下，女性的認(rèn)知能力要比男性差很多。但對于赫特福德大學(xué)的研究小組，僅僅一項研究還是不夠的。他們選擇了15例最適合放在一起做統(tǒng)計分析的研究(符合要求的研究數(shù)量如此之少，也在研究者們的意料之外)。
他們的分析證實，患阿爾茨海默癥的女性確實在一系列的認(rèn)知測試?yán)锉憩F(xiàn)不佳，最為驚人的是其中一項語言能力測試的結(jié)果。(一般來說，女性在患上癡呆癥之前——在這項測試上表現(xiàn)得一直比男性好)。另一方面男性在他們一直以來的強(qiáng)項——視空間能力上則保持優(yōu)勢。另外，盡管結(jié)果顯示，測試結(jié)果的差異未受到教育水平和年齡的明顯影響，但作者對此仍然留有余地。本研究并沒有包括對遺傳學(xué)測試結(jié)果的分析，但廣泛流行的說法是女性對著名的APOE4基因更易感，研究者們猜測，它也許在兩性差異里也起了一定作用。攜帶有一份APOE4 基因拷貝給女性帶來的風(fēng)險要超過男性(雖然攜帶有一對APOE4基因拷貝時，患病風(fēng)險對男女兩性就相差不大了)。不過，APOE4基因只存在于整個人群中大概20%的人身上，所以它的影響也有限。
他們也懷疑，認(rèn)知儲備也存在性別差異，但他們最有趣的想法都圍繞著女性荷爾蒙(雌激素)。 在整個關(guān)于男性、女性和阿爾茨海默癥的故事里，雌激素跟阿爾茨海默癥的關(guān)系是最復(fù)雜、最引人入勝，也最可能產(chǎn)生誤導(dǎo)的研究課題之一。
早在數(shù)十年前，就已經(jīng)有研究對雌激素以及它跟阿爾茨海默癥之間的關(guān)系產(chǎn)生興趣。年齡在51歲左右的婦女進(jìn)入更年期時，體內(nèi)的雌激素會突然大幅度下降(奇怪的是，雖然女性預(yù)期壽命自19世紀(jì)中期以來呈現(xiàn)穩(wěn)步上升的趨勢，但女性的更年期年齡卻一直固執(zhí)地停留在51.8歲)。最初步的探索只是想看到底人為補(bǔ)充雌激素會不會增強(qiáng)更年期后健康女性的認(rèn)知能力，而20世紀(jì)80年代的一項研究把一些不相干的研究線索綜合起來，結(jié)果走出了至關(guān)重要的一步。他們發(fā)現(xiàn)：雌激素可以影響動物行為；把雌激素注射到摘除了卵巢的雌性小鼠體內(nèi)，就能大大激發(fā)它們大腦里乙酰膽堿網(wǎng)絡(luò)的活性；而在患上阿爾茨海默癥的人類病人體內(nèi)，乙酰膽堿水平是明顯減低的 (第一代抗阿爾茨海默癥藥就是基于這一觀察結(jié)果之上的)。 這些關(guān)聯(lián)已經(jīng)足夠說服研究者們進(jìn)行一項小規(guī)模的臨床試驗——給7位患有阿爾茨海默癥的婦女施行6周的雌激素治療。他們發(fā)現(xiàn)，7人里有3位病人在注意力、定向力和社交互動方面都有了改善。但考慮到荷爾蒙替代療法的已知風(fēng)險，要把它作為治療阿爾茨海默癥的推薦療法還為時過早。
20世紀(jì)80年代那種小心翼翼，反復(fù)在受益和風(fēng)險之間斟酌的態(tài)度，到了90年代就完全被更強(qiáng)烈的熱情和行動力取代了。這10年中，數(shù)例研究都表明，由于更年期后出現(xiàn)癥狀而服用雌激素的婦女，跟條件匹配的對照組相比，阿爾茨海默癥的發(fā)病時間似乎更延遲。當(dāng)然結(jié)果仍然存在不一致——有些研究并沒找到有顯著性的效果——但這股潮流確實已經(jīng)形成。 下面這些句子都摘自20世紀(jì)90年代晚期的幾篇學(xué)術(shù)論文：“更年期后的婦女使用雌激素可能會推遲發(fā)病，甚至降低患阿爾茨海默癥的風(fēng)險。”“……雌激素替代療法可能可以預(yù)防或推遲 阿爾茨海默癥的發(fā)病……”“我們的研究結(jié)果為雌激素能保護(hù)人群遠(yuǎn)離阿爾茨海默癥提供了更多證據(jù)?！薄耙延凶C據(jù)顯示，雌激素能夠降低阿爾茨海默癥的發(fā)病率，或者拖延起病時間，或者兩者皆可?！?/p>
需要格外注意的一點是，所有這些研究沒有哪一個可以下定論——要想得到真正有決定意義的結(jié)果，我們需要一項大規(guī)模、前瞻性(而不是回顧性) 的研究，它需要證實那些陽性結(jié)果， 也同時能把陰性結(jié)果拋進(jìn)科學(xué)的故紙堆。所以后來，婦女健康促進(jìn)會 (me Women ’s Health Initiative，WHI) 于1991年成立，旨在調(diào)查研究更年期后女性患病和死亡的原因。最初的病因包括心血管疾病、 癌癥和骨質(zhì)疏松癥，但之后對癡呆癥的興趣讓W(xué)HI進(jìn)行了兩項臨床試驗：一項是為切除了卵巢的女性施以雌激素單藥治療，另一項是給未切除卵巢的女性使用雌激素和孕激素的組合藥物。(雌激素/孕激素合并療法本來是為了預(yù)防子宮內(nèi)膜癌。)
這兩項研究給那些心懷希望，認(rèn)為雌激素也許會是解決女性阿爾茨海默癥的一劑神藥的那些人兜頭澆了一盆冷水。復(fù)合激素療法的試驗在2002年初被叫停，因為它所引發(fā)的高風(fēng)險：心肌梗死，血栓，中風(fēng)，尤其是乳腺癌(大概可以讓風(fēng)險提高26%)。雌激素單藥試驗一直進(jìn)行到2004年，但也就止步于此，它沒帶來多少益處，卻能讓某些疾病的風(fēng)險略微增加，尤其是中風(fēng)的風(fēng)險。
從治療阿爾茨海默癥的觀點來看，更重要的是，女性服用雌激素，無論采用的是單藥治療法還是復(fù)合療法，都會提高她患上阿爾茨海默癥的風(fēng)險。這一結(jié)論雖然讓科學(xué)家們驚訝，但卻清晰不容置疑?！睹绹t(yī)學(xué)會雜志》的結(jié)論也同樣明確：“我們并不推薦在65歲或以上的老年婦女身上使用荷爾蒙療法來預(yù)防癡呆或者認(rèn)知能力衰退?！?/p>
就像我們熟悉的那樣，就算是看起來再確鑿無疑的結(jié)論，也有一定的限制條件。作者也承認(rèn)， 兩項研究中觀察到的，治療帶來的中風(fēng)和心血管疾病風(fēng)險升高也可能讓血管性癡呆的患病率提高——需要注意的是，他們采用的診斷是癡呆癥，而不是只針對阿爾茨海默癥——盡管在試驗結(jié)束之后進(jìn)行的腦成像檢查發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致癡呆癥增加的原因并不是血管問題，而是腦容量減少。另一個讓人關(guān)注的問題是研究里女性被試的平均年齡是63歲，進(jìn)入絕經(jīng)期的時間平均12年，也許這時要讓荷爾蒙療法再發(fā)揮作用已經(jīng)太遲。研究者的看法是“不可逆的神經(jīng)退化”也許已經(jīng)發(fā)生——而這種神經(jīng)退化意味著神經(jīng)系統(tǒng)不再能“響應(yīng)”雌激素的影響。
距離這些結(jié)論已經(jīng)過去了10年，但它仍然成立。荷爾蒙替代療法對60歲左右的女性無效，不管是對癡呆癥還是別的。相反它還可能帶來風(fēng)險。
所以處在相關(guān)年齡段的女性要么中止她們正在接受的荷爾蒙治療，要么選擇根本不開始這種治療，她們都可能從這些研究成果中受益。在她們這個年紀(jì)，并不推薦攝入雌激素。但對于更年輕些的女性來說，這些結(jié)論對她們來說并不一定成立，可她們會被那些基于WHI結(jié)果的宣傳嚇到，而做出同樣的決定。WHI的研究并沒有納入更年輕的女性作為被試，他們得出的結(jié)論雖然對于老年婦女來說是準(zhǔn)確的，但對于更年輕些的女性群體也可能并不適用。
存在一個相對年輕的關(guān)鍵時期——在這段時間里雌激素可能有效——這和流行的觀念認(rèn)為， 阿爾茨海默癥的疾病進(jìn)程在有任何可見征兆之前就已經(jīng)開始起步，這兩者是一致的。當(dāng)然，因為這個領(lǐng)域的研究長期存在彼此矛盾的研究報告，所以我們需要更多、更有說服力的研究。
《記憶的終點 : 關(guān)于阿爾茨海默癥的自然史》，[加]杰伊·英格拉姆著，慕容曉丹譯，湖南科學(xué)技術(shù)出版社2023年5月。