文/ 方健 鳳凰網(wǎng)《CC情報局》特約撰稿員
核心提要：
1. 2023年9月8日，中國國藥監(jiān)管局官網(wǎng)顯示，用于治療腎上腺皮質(zhì)癌的米托坦片已在中國獲批上市。該藥物首次上市于1964年。2022年8月，腎上腺皮質(zhì)癌患者師永剛出版《無國界病人》一書引來關注；同年11月，米托坦片被國藥監(jiān)管局納入“擬優(yōu)先審評”。
2. 腎上腺皮質(zhì)癌是一種罕見惡性腫瘤，常見于幼兒和中老年人群體，治療方法通常為手術切除和服用米托坦片。米托坦片最初是治蟲害和鼠害的農(nóng)藥，后來被美國研究者用作狗藥。改良后于1960年開展臨床應用，成功使患者腫瘤消退。
3. 中國泌尿外科教授于1961年報告內(nèi)地首例腎上腺皮質(zhì)癌，并提供診斷與治療方法。2019年，協(xié)和醫(yī)院通過進口采購米托坦，雖未能解決用藥難問題，但為此后批準做好前期準備；2020年，我國建立了腎上腺激素水平檢測方法。
4. 據(jù)了解，米托坦片在內(nèi)地上市并購買到最快需要3-4個月的時間。在美國，500毫克米托坦價格為1359美元（約人民幣9980元），香港藥房價格超過9000港元（約人民幣8430元）。目前售藥公司尚未敲定價格，但爭取在明年進入醫(yī)保。
罕見病腎上腺皮質(zhì)癌藥物米托坦，在歐美多國上市53年后，在中國正式獲得批準
9月8日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)最新公示，HRA Pharma Rare Diseases公司的米托坦片（mitotane）已在中國獲批上市。根據(jù)優(yōu)先審評公示信息，該藥本次獲批的適應癥為腎上腺皮質(zhì)癌（ACC）。
腎上腺位于腎臟上方，可產(chǎn)生激素，包括皮質(zhì)醇、醛固酮和男性性激素。這些腺體中的腫瘤很常見，腎上腺皮質(zhì)癌（adrenocortical carcinoma，ACC）是一種預后差的罕見惡性腫瘤，其年發(fā)病率約為1-2/100萬，約占所有惡性腫瘤的0.12%。在年齡分布上腎上腺皮質(zhì)癌有兩個高發(fā)年齡段：一是小于5歲的幼兒，二是40-69歲年齡段的成年人。
用手術切除受影響的腎上腺通常是首選治療方法，目前僅有米托坦一款藥物，獲得批準用于治療腎上腺皮質(zhì)癌。
米托坦是一種腎上腺細胞毒性活性物質(zhì)，可抑制腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生皮質(zhì)類固醇激素。 對米托坦作用方式的研究發(fā)現(xiàn)，該藥有兩個主要的生物學效應：一是通過線粒體改變和抑制甾醇-O-酰基轉移酶1（SOAT1）的活性，米托坦可對腎上腺皮質(zhì)細胞產(chǎn)生直接的細胞毒性作用；二是通過改變皮質(zhì)醇的外周代謝并直接抑制腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)類固醇，來抑制皮質(zhì)類固醇的合成。
這款藥物于1964年上市，美國FDA于1970年批準用于治療腎上腺皮質(zhì)癌。 2018年、2019年 中國曾通過臨時進口途徑（不用臨床試驗）進口了部分藥品，但并未能解決國內(nèi)腎上腺皮質(zhì)癌病人的用藥難問題。
據(jù)估計，在中國可能有10000名左右的腎上腺皮質(zhì)癌病人。
2012年9月，作家?guī)熡绖偞_診腎上腺皮質(zhì)癌，為尋找米托坦，去美國MD安德森癌癥中心治療。2022年8月，撰寫出版了記錄治療罕見病腎上腺皮質(zhì)癌的八年歷程的《無國界病人》一書，這本書披露了腎上腺皮質(zhì)癌特效藥米托坦在歐美上市50多年，未能在國內(nèi)獲批上市，引發(fā)了媒體與相關方面的關注。
2022年11月10日，米托坦片被國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心納入“擬優(yōu)先審評”公示。10個月即獲得快速批準。
據(jù)了解，米托坦片在國內(nèi)審批使用了真實世界證據(jù)數(shù)據(jù)，未再進行臨床試驗， 這得益于近年來國家對于罕見病藥械優(yōu)先審評審批制度。
米托坦是一種什么藥物？為何說它是農(nóng)藥滴滴滴的片劑？為何53年后才在中國內(nèi)地上市？
Mitotane（米托坦）是農(nóng)藥滴滴滴的片劑？曾是著名狗藥，1970年獲FDA批準
Mitotane（米托坦）嚴格意義上來說，是一種劇毒殺蟲劑。
這款藥物的中文名叫做滴滴滴，是另一款農(nóng)藥滴滴涕的同類化合物。DDT在國內(nèi)一度家喻戶曉。它在80年代，是農(nóng)村用于殺死老鼠與其他害蟲的主流農(nóng)藥。關于米托坦的通俗解釋是，它是細胞抑制劑和殺蟲劑。作為腫瘤藥物，它的基本成分“是一種類固醇激素合成抑制劑和抑制細胞生長的抗腫瘤藥物”。
是不是比滴滴滴顯得高級些？
1945年，化學家Haller等從DDT的配方中，發(fā)現(xiàn)并合成了DDD（滴滴滴，二氯二苯二氯乙烷），性質(zhì)與DDT類似，但毒性低于DDT。它的致毒原理引起了美國國家癌癥研究所Bergenstal及其同事的注意。他們發(fā)現(xiàn)給狗口服使用DDD或Rothan這兩款混合殺蟲劑，會引起腎上腺皮質(zhì)的細胞毒性和萎縮，包括肝損害。這兩種農(nóng)藥混合后出現(xiàn)的潛在治療作用于1949年首次得到認可，當時的一位醫(yī)生Nelson在報告中說，這種農(nóng)藥在狗身上的作用較為強烈，在人身上的作用一般。當時人們普遍認為這是一種狗藥。
1960年，Bergenstal及其同事在美國內(nèi)科醫(yī)師學會第41屆年會上提出了對腎上腺皮質(zhì)癌化學治療的方法，并將這種改良后的“農(nóng)藥”，率先在轉移性腎上腺皮質(zhì)癌（ACC）患者中臨床應用，并使腫瘤消退。隨后的報告支持了這款“農(nóng)藥”在無法切除的ACC中的作用；這可能是人類歷史上第一次使用農(nóng)藥“DDD”治療腎上腺皮質(zhì)癌，這也是自腎上腺皮質(zhì)癌于1886年發(fā)現(xiàn)后，首次有一個針對性的藥物。
此款“農(nóng)藥”的改良版隨后于1964年首次以“Mitotane”（米托坦）的名字上市。米托坦片因其“治療腎上腺皮質(zhì)癌的有效性，適用于術后預防復發(fā)及不可手術切除的患者”，于1970年獲得FDA批準用于治療腎上腺皮質(zhì)癌，并于2002年被歐洲藥品管理局（EMA）列為罕見病藥物。隨后，米托坦片在加拿大（1978年）、巴西（1988年）、中國香港（1989年）、韓國（2001年）等多個國家和地區(qū)批準上市。目前法國Laboratoire HRA公司是米托坦片的全球唯一生產(chǎn)持證商。
▎ 施貴寶版米托坦，目前已不再采用此包裝。
100年前發(fā)現(xiàn)腎上腺這個神秘器官，53年間，僅有米托坦這一款藥物得到了批準
任何一種罕見病的發(fā)現(xiàn)，從來都不是一件容易的事。有的可能需要至少一百多年，腎上腺這個器官從被發(fā)現(xiàn)到皮質(zhì)癌被確診的過程，則經(jīng)歷了三個世紀。
腎上腺很容易被忽視。這是一個差點被遺忘的泌尿器官。 它是位于兩個腎臟上的三角形帽子式的腺體。這個非常小的器官，負責制造幾種重要的激素。這些激素有助于身體應對壓力（皮質(zhì)醇），控制血壓（醛固酮），并保持鈉，鉀和水的適當平衡。其他激素，稱為性類固醇或性激素，由腎上腺的一部分產(chǎn)生，稱為腎上腺皮質(zhì)。也就是荷爾蒙。它是人們力量的來源與開關。
在16世紀前，人們并不知道這個器官的存在與重要性。 直到一位意大利解剖學家在描述腹膜后遺癥中發(fā)現(xiàn)腎上腺的存在，并將它準確地畫了出來。這一過程持續(xù)到20世紀初腎上腺皮質(zhì)激素的發(fā)現(xiàn)，時間竟長達3個多世紀。
起初，人們不知道腎上腺在身體中發(fā)揮什么作用，后來借助顯微鏡，才知道腎上腺分為皮質(zhì)和髓質(zhì)，從形態(tài)上看，應該是一種內(nèi)分泌腺。這導致在20世紀30年代和50年代，內(nèi)分泌科的醫(yī)學家們發(fā)現(xiàn)和分離出了腎上腺素，皮質(zhì)醇和隨后的醛固酮，而它們的發(fā)現(xiàn)使1950年的諾貝爾獎頒發(fā)給了化學家Edward C. Kendall，Philip S. Hench和Tadeus Reichstein。
但直至1969年，才確立了關于腎上腺皮質(zhì)癌的檢測方法與手段，同時找到了它的第一款藥，米托坦。而這中間，發(fā)現(xiàn)腎上腺這個器官，用時將近百年；發(fā)現(xiàn)腎上腺的激素功能，用時20多年；發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)腫瘤，則是在這個器官被發(fā)現(xiàn)100多年后；發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)癌的檢測方法與治療手段，則從1959年至今，用了將近40年。40年間，只有米托坦這一款藥物得到了批準。
中國內(nèi)地腎上腺皮質(zhì)癌的診斷與治療方法，則遲至1961年才由著名泌尿外科吳階平教授報告首例， 但他最大的貢獻則是發(fā)現(xiàn)了腎上腺髓質(zhì)增生這種新的疾病，這種比腎上腺皮質(zhì)癌更為罕見的疾病，受到國際上的重視和承認。并認定為一個新的病癥，進行治療。目前收治腎上腺皮質(zhì)癌與腎上腺病人最多的醫(yī)院，是北京的協(xié)和醫(yī)院和上海的瑞金醫(yī)院。其中腎上腺激素水平的檢測方法，則到2020年才建立。
2019年，為解決國內(nèi)腎上腺皮質(zhì)癌患者用藥需求和保障用藥安全，北京協(xié)和醫(yī)院通過一次性進口的途徑， 分兩批通過特殊采購方式進入?yún)f(xié)和醫(yī)院，并在北京協(xié)和醫(yī)院張抒楊院長主導下制定了《腎上腺皮質(zhì)癌診治專家共識》和《米托坦治療腎上腺皮質(zhì)癌專家共識》。這也為正式批準米托坦，提供了前期準備。
國內(nèi)米托坦會是天價嗎？米托坦在國內(nèi)獲批為何不用再進行臨床試驗？
國外多項研究表明，米托坦的療效和不良反應與血藥濃度呈相關性，使用米托坦治療需在定期監(jiān)測血藥濃度基礎上調(diào)整藥物劑量。
據(jù)了解，北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科、上海的瑞金醫(yī)院等多所醫(yī)院已建立米托坦血藥濃度測定的高效液相色譜法，并進行了上百例臨床研究。但北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科藥師劉鑫披露，“目前，內(nèi)地大部分醫(yī)院尚不能對米托坦藥物濃度進行監(jiān)測，米托坦的有效性和安全性仍存在不確定性?！?/span>
米托坦是施貴寶原研的一款類固醇激素受體拮抗劑。后來賣給了法國Laboratoire HRA公司。目前HRA公司是米托坦片的全球唯一生產(chǎn)持證商。但在印度、孟加拉等國仍在生產(chǎn)仿制藥，在國內(nèi)未獲批前，國內(nèi)病人大多使用印度仿制藥，也有部分從香港等地購買。
據(jù)公開資料，HRA Pharma Rare Diseases已委托國內(nèi)杰諦醫(yī)藥作為大中華地區(qū)唯一指定的米托坦獨家授權代理商，負責米托坦在中國大陸、香港、澳門、臺灣地區(qū)等地的藥品注冊、醫(yī)保申請、推廣服務和患者支持工作。
米托坦的定價如何，何時正式上市可以購買到，也成為患者關注的焦點！
8月8日，鳳凰網(wǎng)《CC情報局》采訪了杰諦醫(yī)藥負責人陳思瀚，他披露，米托坦片在內(nèi)地正式上市并購買到，最快需要3-4個月。這些藥物將由意大利的一間藥廠生產(chǎn)。在問到這款藥物的定價時，他說目前HRA還沒有最后敲定價格，但公司的目標是明年爭取進入醫(yī)保。
據(jù)了解，這款藥物在美國500毫克的價格，約為1,359美元（100片）。香港藥房價格則為9000多港元?；颊呷舭醋畲髣┝糠茫赡苊吭滦枰?瓶左右，平均每月需花費4000美元左右。
期待米托坦這一腎上腺皮質(zhì)癌特效藥物，不是天價。
