衰老是心血管疾病的首要危險(xiǎn)因素，可導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)異常和功能衰退，如室壁肥厚、舒張功能障礙、纖維性顫動(dòng)等。這些年齡相關(guān)的心臟變化往往會(huì)增加多種心臟疾病的患病率，進(jìn)而影響人類健康和壽命。隨著全球人口老齡化形勢(shì)日益嚴(yán)峻，探索人類心臟衰老的核心機(jī)制，制定相應(yīng)的預(yù)警、預(yù)防和治療策略變得尤為重要。
心臟衰老是一個(gè)復(fù)雜的動(dòng)態(tài)過(guò)程，受到多種因素的影響。迄今為止，關(guān)于靈長(zhǎng)類心臟衰老的跨維度研究仍鮮有報(bào)道，其關(guān)鍵分子機(jī)制亟待揭示。
近日，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧課題組、曲靜課題組和中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所張維綺課題組合作在《自然-衰老》（Nature Aging）雜志在線發(fā)表論文，首次基于食蟹猴衰老心臟蛋白組研究，揭示了去乙酰化酶SIRT2蛋白延緩靈長(zhǎng)類心肌衰老的新機(jī)制，并通過(guò)SIRT2基因療法逆轉(zhuǎn)了小鼠衰老心臟的功能。該論文也被遴選為《自然-衰老》10月刊的封面文章。
為了探索心臟的衰老機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)首先對(duì)比分析了年輕與自然衰老的老年非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物（食蟹猴）模型，發(fā)現(xiàn)老年個(gè)體存在心臟肥大、肌節(jié)紊亂和炎癥等衰老表型。
為了確定這些表型差異背后的分子機(jī)制，研究人員通過(guò)對(duì)食蟹猴心臟中鑒定到的衰老差異蛋白與不同的蛋白編碼基因集（包括衰老相關(guān)的心血管疾病相關(guān)基因、Aging Atlas衰老相關(guān)基因及表觀調(diào)控相關(guān)基因）進(jìn)行聯(lián)合分析，發(fā)現(xiàn)去乙?；窼IRT2是唯一與不同心血管疾病以及表觀遺傳調(diào)控均相關(guān)的衰老下調(diào)蛋白。
Sirtuins蛋白家族（從SIRT1到SIRT7）是哺乳動(dòng)物中的去乙?；福芡ㄟ^(guò)調(diào)控組蛋白和轉(zhuǎn)錄因子的翻譯后修飾，調(diào)節(jié)各種生物學(xué)事件（例如代謝和壽命），是一類著名的長(zhǎng)壽蛋白家族。其中，SIRT2 在調(diào)節(jié)衰老、代謝和細(xì)胞活動(dòng)中的作用也得到了越來(lái)越多的關(guān)注，但此前尚未有研究將其與靈長(zhǎng)類心臟衰老聯(lián)系起來(lái)。
為了研究SIRT2對(duì)心臟衰老的潛在影響，研究人員利用CRISPR-Cas9介導(dǎo)的基因編輯和人多能干細(xì)胞定向誘導(dǎo)分化技術(shù)，首次獲得了SIRT2敲除的人心肌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)SIRT2缺失的人心肌細(xì)胞表現(xiàn)出加速衰老、異常肥大等一系列心臟衰老相關(guān)表型，且表現(xiàn)出與老年食蟹猴心臟類似的基因表達(dá)譜改變。
這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)， SIRT2蛋白的表達(dá)下調(diào)是驅(qū)動(dòng)靈長(zhǎng)類心肌細(xì)胞衰老的關(guān)鍵因素。那么，SIRT2是通過(guò)怎樣的通路影響心肌細(xì)胞衰老過(guò)程的？
基于多維度技術(shù)手段的深入研究，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)SIRT2蛋白通過(guò)與轉(zhuǎn)錄因子STAT3相互作用，促使后者K685去乙?；?，進(jìn)而抑制細(xì)胞周期阻滯基因CDKN2B的轉(zhuǎn)錄。SIRT2的缺乏引起人心肌細(xì)胞中STAT3的乙?；缴?，促進(jìn)CDKN2B基因表達(dá)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞衰老和肥大。與之相對(duì)，過(guò)表達(dá)SIRT2或敲低CDKN2B均可延緩人心肌細(xì)胞衰老。由此，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)了SIRT2可作為調(diào)控人心肌衰老的關(guān)鍵靶標(biāo)。
▲SIRT2敲除的人心肌細(xì)胞表現(xiàn)出與老年猴心肌細(xì)胞類似的衰老表型（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
研究人員猜測(cè)，基于SIRT2的基因療法或許可延緩心臟衰老。為了測(cè)試這一點(diǎn)，研究人員向24月齡老年小鼠心肌內(nèi)多點(diǎn)注射編碼SIRT2蛋白的慢病毒，并在2周后發(fā)現(xiàn)老年小鼠心臟的射血分?jǐn)?shù)（EF）、短軸縮短率（FS）以及心肌肥大等指標(biāo)均表現(xiàn)為明顯的“年輕化”特征，提示SIRT2可作為體內(nèi)干預(yù)心肌衰老的分子開(kāi)關(guān)。因此，今后或可通過(guò)發(fā)展SIRT2增強(qiáng)基因療法或SIRT2特異性激動(dòng)劑，實(shí)現(xiàn)對(duì)心臟衰老及相關(guān)心血管疾病的預(yù)防和治療。
▲利用SIRT2編織年輕健康心臟（圖片來(lái)源：研究課題組；封面圖片）
綜上，該研究系統(tǒng)繪制了靈長(zhǎng)類心臟衰老的多維基因表達(dá)圖譜，深入解析了SIRT2-STAT3-CDKN2B通路在靈長(zhǎng)類心肌細(xì)胞衰老中的關(guān)鍵作用，揭示了可逆轉(zhuǎn)心臟衰老的“乙?；_(kāi)關(guān)”。該研究為明確人類心臟衰老的分子驅(qū)動(dòng)力、建立心臟衰老及相關(guān)疾病的臨床診斷、早期預(yù)警及干預(yù)策略提供了重要的線索和思路。
同期《自然-衰老》的評(píng)論文章指出，這項(xiàng)研究是理解非疾病心臟衰老機(jī)制的重要第一步，并提供了延緩心臟隨年齡衰老的靶點(diǎn)。SIRT2在其他對(duì)于人體健康衰老至關(guān)重要的組織中的潛在作用，以及SIRT2的變化能否在早期被檢測(cè)到，也有待未來(lái)的研究進(jìn)一步闡明。
該研究由中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所、中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所、北京干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院等多家機(jī)構(gòu)合作完成。中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所葉燕霞助理研究員、中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所碩士生楊寬、湖南大學(xué)劉海松教授、北京大學(xué)第三醫(yī)院于洋研究員以及中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所宋默識(shí)研究員為并列第一作者。中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧研究員、中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所張維綺研究員及中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所曲靜研究員為文章的共同通訊作者。該研究獲得科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院和北京市等項(xiàng)目資助。
參考資料：
[1] Ye, Y., Yang, K., Liu, H. et al. SIRT2 counteracts primate cardiac aging via deacetylation of STAT3 that silences CDKN2B. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00486-y
[2] Cox, L., Olivier, M. SIRT2 counteracts primate cardiac aging. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00496-w