撰文 | 蘇惟楚 嚴(yán)勝男 ● ● ● “麻藥不睡，血壓不降，瀉藥不瀉……” 先是來(lái)自北京和上海兩地的醫(yī)生，在地方兩會(huì)期間，通過(guò)政協(xié)提案質(zhì)疑一些醫(yī)院集采藥物的療效。 其后夏志敏醫(yī)生發(fā)表了《仿制藥一致性評(píng)價(jià)大量數(shù)據(jù)雷同》一文，他通過(guò)國(guó)家藥監(jiān)局網(wǎng)站的檢索和查詢發(fā)現(xiàn)，多個(gè)仿制藥品種臨床數(shù)據(jù)連小數(shù)點(diǎn)后兩位都完全相同，這引發(fā)了公眾對(duì)于仿制藥數(shù)據(jù)真實(shí)性的大討論。 最后以藥監(jiān)局回應(yīng)編輯錯(cuò)誤而告終。 這兩場(chǎng)風(fēng)波，直指中國(guó)醫(yī)藥歷史上最大的“騰籠換鳥(niǎo)”——仿制藥替代。 在過(guò)去的幾年里，“三分錢一片的阿司匹林，六分錢一片的二甲雙胍”深入人心。同時(shí)，聽(tīng)起來(lái)不可思議的低價(jià)也加深了公眾對(duì)于一些集采藥、仿制藥的質(zhì)量的擔(dān)憂。 中國(guó)的藥品審查從無(wú)序走向規(guī)范，“便宜沒(méi)好貨”的心態(tài)裹挾著過(guò)往藥品“蠻荒時(shí)代”的信心受損，連帶著安慰劑效應(yīng)，短期換藥風(fēng)波、個(gè)體差異、工藝批次不穩(wěn)，讓中國(guó)的仿制藥替代實(shí)踐遭遇了有史以來(lái)的最大挫折。 01 仿制藥、集采藥是低質(zhì)藥嗎？ 我們需要接受的一個(gè)現(xiàn)實(shí)是，不管是否有集采參與，隨著原研藥專利到期，大量?jī)r(jià)格低廉的仿制藥出現(xiàn)、替代原研藥是大勢(shì)所趨。 另一個(gè)誤解是，藥品的價(jià)格低就一定質(zhì)量差。 幾分錢一片的價(jià)格聽(tīng)著嚇人，但在一位仿制藥行業(yè)多年從業(yè)者看來(lái)，依舊存在利潤(rùn)空間，“這些都是大品種的藥物，即使每片賺三厘錢，一年供應(yīng)10億片20億片甚至50億片，還有上百萬(wàn)的利潤(rùn)。仿制藥企業(yè)存活的邏輯就是規(guī)模效應(yīng)，不斷地優(yōu)化工藝，減少人力，縮減成本”。 他此前統(tǒng)計(jì)了2018-2023年前九批集采對(duì)中國(guó)仿制藥行業(yè)的影響發(fā)現(xiàn)，“藥品的平均價(jià)格下降了25%，A股市近30家仿制藥企業(yè)凈利潤(rùn)水平由原來(lái)的13%降到了6%。這在國(guó)際上依舊是偏高的，國(guó)際上的仿制藥巨頭平均凈利潤(rùn)水平大約只有2%，現(xiàn)在大家吵吵著很難受，是因?yàn)橹盎畹脤?shí)在是太好了”。 從某種程度上，仿制藥因?yàn)槠涞土膬r(jià)格，讓幾十億人吃得起藥成為可能，而被認(rèn)為是“21世紀(jì)公共衛(wèi)生領(lǐng)域最偉大的進(jìn)步”。 據(jù)美國(guó)仿制藥協(xié)會(huì)（AAM）數(shù)據(jù)，仿制藥占據(jù)美國(guó)市場(chǎng)90%以上的處方量。作為全球第一個(gè)推行仿制藥替代的國(guó)家，美國(guó)用六十年的時(shí)間來(lái)發(fā)展仿制藥的檢驗(yàn)技術(shù)、建立法律、替代名錄，也遭遇過(guò)品牌藥企業(yè)的抵制、醫(yī)生的反對(duì)、患者的不信任以及FDA的審批丑聞。 一位藥品流行病學(xué)的研究者介紹，“在美國(guó)高血壓病人一個(gè)月的服用仿制藥花費(fèi)也僅需4美元，很多藥房的抗生素都是1000粒裝在一個(gè)藥盒里，由藥師統(tǒng)一配藥，全是印度或以色列生產(chǎn)的仿制藥，一粒僅幾美分”。 問(wèn)題在于，中國(guó)的仿制藥產(chǎn)業(yè)能不能提供足量的、安全有效的仿制藥物？畢竟，2015年之前，仿制藥行業(yè)還被評(píng)價(jià)為“粗制濫造”。 相比原研藥要經(jīng)過(guò)大規(guī)模隨機(jī)雙盲三期臨床試驗(yàn)才能上市，免除了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和三期臨床試驗(yàn)，仿制藥的開(kāi)發(fā)成本少得多，是否能通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，是衡量其療效的最重要的標(biāo)準(zhǔn)。 2015年中國(guó)藥監(jiān)局開(kāi)展的“722風(fēng)暴”之前，通過(guò)了一致性評(píng)價(jià)的仿制藥屈指可數(shù)，“簡(jiǎn)單仿制一下就能按原研的一半價(jià)格或70%來(lái)賣，為什么要花成百上千萬(wàn)額外的錢去做評(píng)價(jià)”，國(guó)家藥品審評(píng)中心原資深主審、高級(jí)審評(píng)員張星一回顧。 直到2015年11月出臺(tái)的文件要求，國(guó)家基本藥物目錄（2012年版）中2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，應(yīng)在2018年底前完成一致性評(píng)價(jià)。首批需要一致性評(píng)價(jià)的國(guó)家基藥目錄涉及289個(gè)品種，1.7萬(wàn)個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)，1800多家企業(yè)。對(duì)于仿制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，想留在目錄里，先過(guò)評(píng)。 “補(bǔ)課”開(kāi)始的第三年，2018年，第一批集中帶量采購(gòu)在11座城市鋪開(kāi)，確保采購(gòu)數(shù)量的通用名藥品招采，成為中國(guó)仿制藥替代的歷史元年。 九年來(lái)，通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的仿制藥覆蓋了1300多個(gè)品種。但考慮到中國(guó)化學(xué)藥品有6000余種，也就說(shuō)，中國(guó)藥品市場(chǎng)上流通的大部分藥物都沒(méi)有通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，其療效如何，恐怕要打個(gè)問(wèn)號(hào)。 02 一致性評(píng)價(jià)會(huì)造假嗎？ 仿制藥不等于集采藥，但是想要進(jìn)入集采名單，必須是通過(guò)了一致性評(píng)價(jià)的仿制藥。 為了證明仿制藥能在人體內(nèi)起到和原研藥類似的效果，應(yīng)進(jìn)行三個(gè)層次的評(píng)價(jià)：體外藥學(xué)一致（多條溶出曲線與原研藥的溶出曲線一致），體內(nèi)生物利用度一致（即生物等效性試驗(yàn)，一個(gè)仿制藥其生物利用度應(yīng)達(dá)到原研藥的80%-125%），還有臨床療效一致（即獲得醫(yī)生、患者廣泛認(rèn)可）。 中國(guó)參考了美國(guó)和日本的評(píng)價(jià)方式，把藥品按照生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）進(jìn)行分類，滿足一定要求的制劑以體內(nèi)生物等效實(shí)驗(yàn)替代臨床對(duì)比試驗(yàn)。一些制劑可以用體外溶出度的一致性結(jié)果申請(qǐng)生物等效性試驗(yàn)的豁免資格（注：為了節(jié)約成本和提高工作效率，降低患者負(fù)擔(dān)，一些高溶解性、高滲透性特點(diǎn)的藥物，其口服常釋制劑的生物不等效風(fēng)險(xiǎn)通常較低，通常被認(rèn)為可以豁免人體生物等效性試驗(yàn)）。 在國(guó)家藥品審評(píng)中心有20年工作經(jīng)驗(yàn)的張星一說(shuō)，“當(dāng)時(shí)藥審中心是按照全球最嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)的方案，翻譯了日本藥監(jiān)局PMDA發(fā)布的上百種藥物的4種條件下的溶出曲線，把它們掛在中心網(wǎng)站上讓大家學(xué)習(xí)。生物等效性試驗(yàn)對(duì)于餐前餐后的要求也是非常嚴(yán)格的。從技術(shù)審評(píng)要求來(lái)看，中國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)是全球最嚴(yán)，否則難以服眾?！? 然而近期多起討論指向一個(gè)問(wèn)題，一致性評(píng)價(jià)是不是無(wú)懈可擊，毫無(wú)漏洞可鉆？ 1月24日，有人注意到，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥審中心通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的幾例仿制藥存在數(shù)據(jù)雷同。當(dāng)天下午，藥監(jiān)局回應(yīng)，是在公開(kāi)相關(guān)信息時(shí)，編輯錯(cuò)誤導(dǎo)致雷同。 然而，有網(wǎng)友指出，即使在當(dāng)日下午修正后的版本中，在Lek Pharmaceutical瑞舒伐他汀鈣片生物等效性研究結(jié)果的餐后BE血藥濃度（AUC）指標(biāo)中，測(cè)試樣本T值與對(duì)照品R值同為74.3，卻得出了T/R比值為98.95%，而非100%。 業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，藥監(jiān)局和相關(guān)企業(yè)可能需要公布更完整的原始數(shù)據(jù)才能做出更有可信度和說(shuō)服力的澄清。但此后，藥監(jiān)局藥審中心網(wǎng)站中仿制藥一致性評(píng)價(jià)的信息無(wú)法下載。 在藥監(jiān)局當(dāng)天尚未發(fā)布聲明之前，多位業(yè)內(nèi)人士對(duì)于“數(shù)據(jù)雷同”的猜測(cè)，第一反應(yīng)是看出現(xiàn)雷同的數(shù)據(jù)是不是來(lái)自同一家CRO（合同研究組織）公司。在一致性評(píng)價(jià)過(guò)程中，許多仿制藥生產(chǎn)企業(yè)會(huì)委托CRO進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)等工作。 2015年7月，中國(guó)藥監(jiān)部門重拳出擊，主要針對(duì)藥品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假行為，開(kāi)展大規(guī)模的藥品核查行動(dòng)。核查結(jié)果顯示，不予批準(zhǔn)和企業(yè)主動(dòng)撤回的占89%。其中絕大部分是仿制藥的申請(qǐng)。 這場(chǎng)被業(yè)內(nèi)稱為“722風(fēng)暴”的行動(dòng)之后，我們的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)審批和核查一度趨嚴(yán)。 但也有人指出，不排除CRO為了拿到和交付項(xiàng)目，可能通過(guò)數(shù)據(jù)造假來(lái)達(dá)成甲方的要求，“因?yàn)椤吧锏刃蕴y做了，尤其在一致性評(píng)價(jià)要求出臺(tái)的最初階段，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)少，技術(shù)尚不成熟，雖然文件規(guī)定生物等效性實(shí)驗(yàn)樣本量只需18-24人，但由于通過(guò)率低，往往需要做到幾十例，一些高變異的產(chǎn)品像氯吡格雷做到上百例花費(fèi)上千萬(wàn)也常常出現(xiàn)， ”前述仿制藥行業(yè)從業(yè)者介紹。 審評(píng)環(huán)節(jié)能發(fā)現(xiàn)問(wèn)題嗎？ 張星一表示，審文件只是其中一個(gè)環(huán)節(jié)?！八幤穼徟扇齻€(gè)支柱共同支撐，藥審中心負(fù)責(zé)看技術(shù)資料，同時(shí)還有藥檢院系統(tǒng)對(duì)樣品出具檢驗(yàn)報(bào)告，同時(shí)還有臨床和負(fù)責(zé)研究及臨床數(shù)據(jù)真實(shí)性的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查隊(duì)伍。三個(gè)報(bào)告都通過(guò)了，才會(huì)交由上級(jí)機(jī)關(guān)進(jìn)行批準(zhǔn)。有的時(shí)候，如果樣品不合格，或者現(xiàn)場(chǎng)檢查出了問(wèn)題，那么技術(shù)審評(píng)就可以不用啟動(dòng)了?！? 據(jù)介紹，三個(gè)流程同時(shí)進(jìn)行，藥企遞交文件資料的時(shí)候收到送樣單，現(xiàn)場(chǎng)核查中心開(kāi)始進(jìn)行排期。張星一說(shuō)，“最后，樣品檢驗(yàn)和現(xiàn)場(chǎng)核查的報(bào)告都會(huì)通過(guò)內(nèi)網(wǎng)匯總到藥審中心，合在一起按時(shí)限進(jìn)行審評(píng)和制證?！? 張星一補(bǔ)充，“很多人拍著胸脯給你說(shuō)，能夠做出跟原研藥一樣的溶出曲線。這個(gè)前提是溶出液中放很多添加劑，如通過(guò)添加表面活性劑讓脂溶性的藥物盡可能多溶出來(lái)。藥典有明確限量，添加不能超過(guò)限度，包括醇類中國(guó)藥典也都有明確限定。藥審中心的優(yōu)勢(shì)是看材料不僅看一家企業(yè)的材料，而是同品種的幾家企業(yè)幾乎都由同一專家審評(píng)。如果常規(guī)用普通的水，而某些企業(yè)非要增加添加劑，那一般我們就會(huì)發(fā)通知，要求企業(yè)改正或與水重做一遍對(duì)比研究?！? 上海醫(yī)藥臨床研究中心原副主任許俊才介紹，目前中國(guó)企業(yè)為了通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，很多藥企或者CRO幾乎“拼了老命”，可能用最高標(biāo)準(zhǔn)的材料，最好的工藝，小心翼翼做各種實(shí)驗(yàn)和試驗(yàn)，經(jīng)過(guò)層層把關(guān)，得到申辦方滿意的結(jié)果，最終完成了國(guó)家的一致性評(píng)價(jià)。 “根據(jù)這一結(jié)果，各方認(rèn)為該仿制產(chǎn)品同原研藥一樣了。事實(shí)上，如果生產(chǎn)廠自己沒(méi)有真正的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）靈魂，其產(chǎn)品真能一樣嗎？” 通過(guò)審評(píng)后，仿制藥生產(chǎn)水平能否達(dá)到通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的樣品藥物的工藝？這可能更多依靠“企業(yè)道德”。 此外，盡管上市前一致性評(píng)價(jià)是行業(yè)金標(biāo)準(zhǔn)，但它的局限性也是短期內(nèi)科學(xué)無(wú)法解決的。 一致性評(píng)價(jià)的檢驗(yàn)方式更多是真實(shí)世界的模擬，但不是還原量產(chǎn)藥品在人體上發(fā)生的真實(shí)情況。溶出度試驗(yàn)的結(jié)果可能不能如實(shí)反映緩釋片劑在胃腸道的崩解和成分釋放速度，穩(wěn)定性加速試驗(yàn)無(wú)法模擬藥品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下的溫濕變化。生物等效性的研究受試者一般選擇健康成年男性，但真實(shí)世界的服藥者是患者、老年人等群體。 03 “一致性評(píng)價(jià)”還是“一次性評(píng)價(jià)”？ 通過(guò)一致性評(píng)價(jià)并非一勞永逸，真正的挑戰(zhàn)才剛剛開(kāi)始。 降價(jià)的壓力層層傳導(dǎo)，一些仿制藥企業(yè)將原來(lái)過(guò)評(píng)時(shí)采用的高價(jià)格的輔料、包材等改用價(jià)格低的，這樣的上市后變更并不罕見(jiàn)。 許俊才告訴《知識(shí)分子》，國(guó)內(nèi)的部分廠家，一些企業(yè)一旦通過(guò)審評(píng)后，為了自己的利益，會(huì)利用監(jiān)管的規(guī)定漏洞，再做各種輔料和其他原料的修改?！岸@種修改，不用再進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。” 2021年國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布的《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》對(duì)變更的原則作出了詳細(xì)規(guī)定，企業(yè)必須將中等及以下變更上報(bào)到省局，重大變更上報(bào)到國(guó)家總局，并通過(guò)研究驗(yàn)證變更對(duì)藥品質(zhì)量、療效產(chǎn)生的影響。 即便如此，依舊有企業(yè)未能按規(guī)定完成變更要求。例如2024年山東省食品藥品審評(píng)查驗(yàn)中心在盤點(diǎn)一致性評(píng)價(jià)藥品變更審評(píng)中的常見(jiàn)問(wèn)題指出，“某過(guò)評(píng)口服緩釋劑，變更生產(chǎn)場(chǎng)地過(guò)程中同時(shí)關(guān)聯(lián)批量、工藝參數(shù)變更，可能對(duì)產(chǎn)品溶出曲線產(chǎn)生影響，但申請(qǐng)人僅對(duì)變更后和BE批的樣品溶出曲線對(duì)比，未與參比制劑的溶出曲線對(duì)比，無(wú)法確認(rèn)變更后樣品與參比制劑的溶出曲線是否一致”。 除此之外，向省局備案這一簡(jiǎn)易的管理流程使得輔料供應(yīng)商的變更較為容易和普遍，而地方保護(hù)主義的存在也隨時(shí)面臨著為仿制藥企業(yè)大開(kāi)方便之門的風(fēng)險(xiǎn)。 許俊才稱，“輔料是藥品的重要成分，對(duì)于藥物的溶解度、生物利用度、釋放速率有很深的影響”。 目前，進(jìn)口輔料與國(guó)產(chǎn)輔料之間依然存在差距，主要源于我國(guó)過(guò)往歷史和產(chǎn)業(yè)積累的差異。張星一介紹，“我國(guó)早在兩千年初就開(kāi)始考慮對(duì)輔料進(jìn)行注冊(cè)管理，但與食品和化妝品行業(yè)相比，藥品使用的輔料量較少，甚至不到大型供應(yīng)商年產(chǎn)量的1%。因此，要求企業(yè)專門為藥品提供優(yōu)質(zhì)輔料，確實(shí)存在一定困難。如今國(guó)際上知名的輔料供應(yīng)商，往往是經(jīng)過(guò)幾十年的積累，才在這一細(xì)分領(lǐng)域取得了一點(diǎn)點(diǎn)成績(jī)。” 此外，張星一還提到一些高品質(zhì)輔料的特點(diǎn)，“國(guó)外有一些球晶造粒的乳糖，流動(dòng)性特別好，顆粒表面凸起少，流動(dòng)性好。我國(guó)以前主要用的是淀粉，甚至更早用糊精，主要是因?yàn)槿樘浅杀据^高。隨著一致性評(píng)價(jià)的推進(jìn)，國(guó)內(nèi)一些高品質(zhì)的乳糖的供應(yīng)企業(yè)也隨之蓬勃發(fā)展起來(lái)?！贝送?，藥物輔料研究的文獻(xiàn)也指出，“如聚甲基丙烯酸酯(尤特奇)、乙基纖維素水分散體(蘇麗絲)等具有調(diào)釋作用的高端輔料，對(duì)藥物制劑的釋放性能影響較大，如未經(jīng)仔細(xì)考察貿(mào)然替換，可能會(huì)存在變更前后藥物溶出不一致的風(fēng)險(xiǎn)”。 如果輔料發(fā)生多次變更，過(guò)評(píng)樣品和大規(guī)模生產(chǎn)的商業(yè)產(chǎn)品之間的差距，變得無(wú)人知曉。 除一致性評(píng)價(jià)外，我國(guó)尚缺乏常態(tài)化仿制藥上市的替代效果和質(zhì)量評(píng)估體系。上海市藥品和醫(yī)療器械不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心巢艾倫2023年曾撰文寫(xiě)道，“客觀科學(xué)的仿制藥上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和藥物警戒活動(dòng)很有必要，但是目前我國(guó)尚無(wú)可以借鑒的針對(duì)仿制藥開(kāi)展藥物警戒活動(dòng)的指導(dǎo)原則”。 即便是高投入專業(yè)化全國(guó)監(jiān)管的FDA，仍需依靠MedWatch公共平臺(tái)、哨點(diǎn)計(jì)劃、主要開(kāi)展研究項(xiàng)目等來(lái)監(jiān)測(cè)仿制藥的臨床療效。例如，F(xiàn)DA 收到89份涉及可樂(lè)定貼片仿制藥缺乏黏附性和有效性的報(bào)告后，首先由臨床安全監(jiān)督員和審查小組審核，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題并安排檢查員對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行檢查，最終發(fā)現(xiàn)工藝系統(tǒng)存在安全風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)出警告信，該制造商自愿停止生產(chǎn)仿制可樂(lè)定貼片。 上市后再評(píng)價(jià)是防止一致性評(píng)價(jià)淪為“一次性評(píng)價(jià)”的有效手段。截止目前，日本已啟動(dòng)4次再評(píng)價(jià)工程，分別是1971年啟動(dòng)的有效性再評(píng)價(jià)，1984年啟動(dòng)的安全性、有效性和質(zhì)量評(píng)價(jià)，1988開(kāi)始實(shí)施的“新的再評(píng)價(jià)”和品質(zhì)再評(píng)價(jià)。另外，日本還于2008年啟動(dòng)了仿制藥質(zhì)量保證計(jì)劃，每年從市場(chǎng)獲取仿制藥品進(jìn)行抽查檢驗(yàn)，并定期公布抽檢結(jié)果。 而當(dāng)我們將目光聚焦到具體的醫(yī)保部門和藥監(jiān)部門時(shí)，不妨將時(shí)間的尺度拉長(zhǎng)，或許能發(fā)現(xiàn)更多的細(xì)節(jié)。“更深層的問(wèn)題在當(dāng)前的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)政策，推動(dòng)產(chǎn)業(yè)層面優(yōu)化和調(diào)整結(jié)構(gòu)，才是源頭解決之道”，中央黨校（國(guó)家行政學(xué)院）社會(huì)和生態(tài)文明教研部教授胡穎廉表示。 “從上世紀(jì)90年代開(kāi)始，我們一直嘗試通過(guò)各種政策推動(dòng)藥企做大做強(qiáng)。然而，30多年過(guò)去，盡管取得了很大成績(jī)，但藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量多、規(guī)模小、創(chuàng)新能力弱的局面，還沒(méi)有根本改變，”據(jù)胡穎廉介紹，中國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)最多的時(shí)候高達(dá)六七千家，當(dāng)前維持在四五千家的水平，創(chuàng)新藥企和大企業(yè)確實(shí)脫穎而出，但小企業(yè)還是廣泛存在。 “好幾版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）實(shí)施了，仿制藥一致性評(píng)價(jià)投入也是成百上千萬(wàn)，這些監(jiān)管政策都內(nèi)含著提高醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)成色的初衷，但從結(jié)果看，還是有大量企業(yè)過(guò)關(guān)了。”他進(jìn)一步解釋，“并不是說(shuō)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中不應(yīng)該有小企業(yè)，但這些企業(yè)究竟是靠獨(dú)特的技術(shù)、工藝和產(chǎn)品生存下來(lái)的，還是有其他因素，這個(gè)問(wèn)題很值得思考”?！艾F(xiàn)實(shí)中有個(gè)別藥企，規(guī)模不大，只有一兩個(gè)品種在賣，必須要過(guò)一致性評(píng)價(jià)，用低價(jià)拿下帶量集采，否則就要關(guān)門。然后在包裝、輔料上想辦法，千方百計(jì)壓低成本?！焙f廉告訴《知識(shí)分子》。 04 患者和醫(yī)生體感不好， 根源在哪里？ 回到這次討論發(fā)聲的源頭，患者和醫(yī)生們根據(jù)自身情況發(fā)起的對(duì)仿制藥安全有效性的擔(dān)憂，是否值得關(guān)注和被看見(jiàn)？ 《知識(shí)分子》訪問(wèn)了數(shù)位醫(yī)生，他們的態(tài)度更為謹(jǐn)慎，“需要更多的臨床療效研究和數(shù)據(jù)”，不同科室感覺(jué)的情況也有差異。 北大腫瘤醫(yī)院消化腫瘤VIP病區(qū)主任、主任醫(yī)師張曉東介紹，“為什么心血管醫(yī)生反應(yīng)比較大，因?yàn)橐粋€(gè)藥物的療效情況，他們?cè)诤芏痰闹芷诰湍芨杏X(jué)，也有清晰的數(shù)值參照。但是腫瘤臨床感知不太一樣。多數(shù)實(shí)體腫瘤的化療療效，特別是消化道腫瘤，即使是原研藥療效也就是40%-50%左右，仿制藥與原研藥療效差異很難在短時(shí)內(nèi)判定出差異。舉個(gè)例子，一個(gè)藥的療效在30%的話，可能做半年的化療，就能碰到1-2個(gè)達(dá)到腫瘤退縮特別好的情況；50%療效的話，可能半年能遇到10個(gè)這樣腫瘤退縮很好的病人。所以在這種情況下，將集采后藥效的變化，很難進(jìn)行判斷?！? 從副作用和不良反應(yīng)來(lái)看，張曉東舉例，最早的消化道腫瘤仿制藥，20年前副作用可能還比較明顯，比如由于工藝水平，過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率很高。但這些年仿制藥發(fā)展，僅從她個(gè)人來(lái)看，用于消化道腫瘤的仿制藥并不存在“國(guó)產(chǎn)仿制不良反應(yīng)高于原研藥”。 而包括張曉東在內(nèi)，醫(yī)藥界人士也表示，很難做仿制藥和原研藥頭對(duì)頭的對(duì)比，“耗費(fèi)成本巨大”。 對(duì)于這次輿論普遍提及的“麻藥不麻”問(wèn)題，《醫(yī)學(xué)界》引用醫(yī)護(hù)人員的說(shuō)法，手術(shù)中的病人還能感覺(jué)到“開(kāi)刀”，醫(yī)生不得不加大麻藥劑量，病人醒來(lái)的時(shí)間又延后。 2023年江蘇大學(xué)藥學(xué)院金興成及其同事在《安徽醫(yī)藥》發(fā)布的一篇論文《合肥市某三甲綜合醫(yī)院醫(yī)師/藥師對(duì)國(guó)家組織集中采購(gòu)藥品用藥行為的影響》中也提到，“某一類國(guó)家集采藥品與原研藥在臨床療效上確實(shí)有著明顯差距，例如部分麻醉藥和國(guó)產(chǎn)抗生素，臨床醫(yī)生表示效果確實(shí)欠佳，不宜臨床使用，需嚴(yán)格把控一致性評(píng)價(jià)。” 對(duì)此，張星一認(rèn)為這些麻藥是否存在生物利用度不足還需要更多數(shù)據(jù)和論證。“麻藥一般是注射劑型，生物利用度接近百分之百，麻不麻跟每個(gè)人的體質(zhì)和病理狀態(tài)關(guān)系較大。不同級(jí)別的麻藥，每個(gè)病人當(dāng)天身體狀況的差異，表現(xiàn)出的麻醉情況都有差異。仿制藥替代過(guò)程中，臨床醫(yī)生在使用中也需要不斷熟悉具體藥的特性，按照藥的特性對(duì)患者用量進(jìn)行微調(diào)?！? 江蘇省人民醫(yī)院主任醫(yī)師白劍峰也在社交媒體上補(bǔ)充了自己的臨床觀察，一些藥效不佳的肌松劑“導(dǎo)致腹腔空間非常小，手術(shù)操作困難”，醫(yī)生不得不再加一支，有時(shí)加到3支，大大增加了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，“有人說(shuō)肌松劑效果不好是個(gè)人感官，但是統(tǒng)計(jì)一下大醫(yī)院今年和集采前的肌松劑使用量差多少，如果我們現(xiàn)在開(kāi)膽囊用的肌松劑是之前的兩倍甚至三倍，不是很能說(shuō)明問(wèn)題嗎？” 我們一直在瘋狂地補(bǔ)課，彌補(bǔ)仿制藥監(jiān)管和生產(chǎn)的不足。同時(shí)，還持續(xù)面臨新的問(wèn)題，老齡化加快，病患數(shù)增加，醫(yī)保資金有限。這種背景下，仿制藥的替代也在提速。 張星一認(rèn)為一刀切自有其無(wú)奈，“即使仿制藥比原研藥便宜一半，但是基于過(guò)往的口碑和用藥習(xí)慣，很難替換原研藥市場(chǎng)。因此醫(yī)保局出來(lái)扮黑臉，他們的思路是，只要帶小藍(lán)標(biāo)的（通過(guò)一致性評(píng)價(jià)）藥物都是一樣的，那我只用關(guān)注價(jià)格就好。” 但無(wú)可否認(rèn)的是，這種飛速甚至一刀切的管理政策，意味著藥品一經(jīng)中選，該醫(yī)院相關(guān)疾病領(lǐng)域的患者幾乎全部換用中選仿制藥，忽略了患者特點(diǎn)、疾病嚴(yán)重程度和藥品特殊性，失去更多選擇權(quán)的情況下，一些患者和醫(yī)生出現(xiàn)不適是必然的。 論文《域外典型國(guó)家藥品使用環(huán)節(jié)仿制藥替代促進(jìn)政策的經(jīng)驗(yàn)及啟示》介紹，一些臨床如果不合理用藥就會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，研究者將這些藥物進(jìn)行了低風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)三大類的分類，而英國(guó)、德國(guó)等基于風(fēng)險(xiǎn)管理理念、依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)大小對(duì)仿制藥替代實(shí)施分類管理。 圖源：《 域外典型國(guó)家藥品使用環(huán)節(jié)仿制藥替代促進(jìn)政策的經(jīng)驗(yàn)及啟示》，中國(guó)衛(wèi)生政策研究 以替代風(fēng)險(xiǎn)高的抗癲癇藥物為例，英國(guó)又進(jìn)行了分類，分為替代風(fēng)險(xiǎn)高、中等風(fēng)險(xiǎn)和相對(duì)安全的藥品，對(duì)不同類別給予不同的替代建議，幫助醫(yī)生和患者決定。 圖源：《 域外典型國(guó)家藥品使用環(huán)節(jié)仿制藥替代促進(jìn)政策的經(jīng)驗(yàn)及啟示》，中國(guó)衛(wèi)生政策研究 然而，如同我們的仿制藥工藝一樣，我們目前的管理同樣沒(méi)有實(shí)現(xiàn)如此精細(xì)化的程度。 但事實(shí)上，藥品不同于其他商品，并非價(jià)格越低，患者就更傾向哪一種。 中國(guó)藥科大學(xué)、南京醫(yī)科大學(xué)、山東大學(xué)的幾位研究者2024年7月在Frontiers in Pharmacology發(fā)表了一份300多人的樣本研究，他們?cè)跂|部、中部、西部三個(gè)城市（南京、鄭州和西安）各選擇一家大型綜合醫(yī)院，對(duì)患者進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查和焦點(diǎn)小組訪談。 研究者發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)行仿制藥政策的患者接受率為68.56%（基準(zhǔn)情景），如果把政策改為強(qiáng)制替代，政策接受率下降到59.24%。即使將仿制藥的報(bào)銷水平提高10%，政策接受率也只是到78.67%。 但是，如果所有仿制藥都通過(guò)一致性評(píng)價(jià)（進(jìn)入集采的藥物都是通過(guò)一致性評(píng)價(jià)）、仿制藥的報(bào)銷率提高10%，實(shí)施仿制藥的信息批露、對(duì)上市后仿制藥進(jìn)行監(jiān)測(cè)，患者的接受率達(dá)到94.66%。 此次討論中還值得關(guān)注的一個(gè)問(wèn)題是，醫(yī)生在臨床用藥的決策權(quán)有多大。中國(guó)曾經(jīng)歷過(guò)一段“以藥養(yǎng)醫(yī)”的歷史，醫(yī)療腐敗多次被曝出，不乏醫(yī)生基于利益驅(qū)動(dòng)進(jìn)行藥物推薦。盡管當(dāng)前政策扭轉(zhuǎn)了這一現(xiàn)象，但人們對(duì)于醫(yī)生在臨床用藥的角色仍然時(shí)刻警惕，我們需要承認(rèn)的是，用藥決策不應(yīng)該掌握在單一主體手里，醫(yī)保、臨床醫(yī)生、患者在里面都應(yīng)該有各自的角色體現(xiàn)，發(fā)揮最大的專業(yè)價(jià)值。 張星一說(shuō)，“這意味著，醫(yī)?？梢愿甙菪裕淖儐我坏膬r(jià)格指標(biāo)，更多地讓患者和醫(yī)生有機(jī)會(huì)參與和發(fā)聲。現(xiàn)在很多都是大城市的醫(yī)學(xué)專家進(jìn)行表達(dá)，也要讓用藥極廣的基層的醫(yī)生有說(shuō)話的機(jī)會(huì)。市縣級(jí)基層醫(yī)生面臨的又是另一種情況，他們面對(duì)的病人情況與大城市的患者用藥情況不太一樣。我們需要完善這樣的專家表達(dá)體系，來(lái)支撐我們的政策構(gòu)建，以覆蓋更廣大的人群。”
醫(yī)生質(zhì)疑，“數(shù)據(jù)雷同”，中國(guó)仿制藥爭(zhēng)議是誰(shuí)惹的禍？
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